Image-guided Konvektion-forstærket levering i Agarosegel modeller af hjernen

Summary

Konvektion forbedret levering (CED) er blevet foreslået som en behandlingsmulighed for en lang række af neurologiske sygdomme. For at forberede sundhedspersonale til vedtagelse af CED, er der behov for tilgængelige uddannelsesmodeller. Vi beskriver anvendelsen af ​​agarosegelen som en sådan model af den menneskelige hjerne til afprøvning, forskning og undervisning.

Abstract

Konvektion forbedret levering (CED) er blevet foreslået som en behandlingsmulighed for en lang række af neurologiske sygdomme. Neuroinfusion kateter CED giver mulighed for positivt tryk bulk-flow til at levere større mængder lægemidler til en intrakraniel mål end traditionelle drug delivery metoder. Den kliniske anvendelighed af realtid MRI guidede CED (rCED) ligger i evnen til præcist at målrette, overvåge terapi, og identificere komplikationer. Med uddannelse, rCED er effektiv og komplikationer kan minimeres. Agarosegelen model af hjernen giver et tilgængeligt værktøj til CED testning, forskning og uddannelse. Simuleret hjerne rCED tillader praksis mock kirurgi samtidig giver visuel feedback af infusionen. Analyse af infusion muliggør beregningen af ​​fordelingen fraktion (Vd / Vi) gør det muligt for praktikanten at kontrollere ligheden af ​​modellen i forhold til humant hjernevæv. Denne artikel beskriver vores agarosegel hjerne fantom og skitserer vigtige migtrics Under en CED infusions og analyse protokoller samtidig med almindelige faldgruber står over for i løbet af CED infusion til behandling af neurologiske sygdomme.

Introduction

Konvektion-forstærket levering (CED) er blevet foreslået som en behandlingsmulighed for et bredt spektrum af neurologiske lidelser, herunder maligne hjernetumorer, epilepsi, metaboliske forstyrrelser, neurodegenerative sygdomme (såsom Parkinsons sygdom) ^1, slagtilfælde og traumer ^2. CED beskæftiger positivt tryk totalflow til fordeling af et lægemiddel eller anden infusate. CED giver sikker, pålidelig og ensartet levering af molekylvægt, der spænder fra lav til høj, ved klinisk relevante mængder ^3. Traditionel drug delivery til hjernevæv er stærkt begrænset af blod-hjerne-barrieren ^4. Dannet af tight junctions mellem endotheliale celler, der udgør kapillærerne i hjernen, blod-hjerne-barriere blokerer polære og højmolekylære molekyler ind i parenkym af hjernen. Direkte intraparenchymal hjerne infusion via CED kan overvinde begrænsningerne af tidligere terapeutiske drug delivery modaliteterog tillader brug af terapeutiske midler, der ikke ville krydse blod-hjerne-barrieren, og derfor tidligere har været utilgængelige som levedygtige behandlingsmuligheder ^5.

Forskere fra det amerikanske National Institutes of Health (NIH) beskrev CED i begyndelsen af 1990'erne som et middel til at opnå større terapeutiske stofkoncentrationer end ved diffusion alene ^6-8. De første fremgangsmåder til CED involveret implantere et eller flere katetre ind i hjernen, der forbinder en infusionspumpe til kateteret, og pumpe de terapeutiske midler direkte ind i målområdet. Den øgede fordeling fraktion og relativt stabile koncentration er rapporteret at forekomme som den positive pres skabt af infusionspumpen forårsager væv til at spile og give mulighed for gennemtrængning af lægemidlet ^9.

Den grundlæggende teknik til CED er stort set den samme, som det først blev beskrevet. Fremskridt i kateter design ^10, infusion teknik <sup> 11, linie trykovervågning ^2, og real tid MRI overvågning for at korrigere for hjernens skift ^{12, 13,} optimere flere kolineære infusioner ^14, og overvåge for infusat tab ¹⁵ har øget sikkerheden og effekten af behandlingen ^10. Yderligere betydning er blevet placeret på kateteret design og infusion strategi, herunder flow. Vellykket CED med begrænset kateter reflux og vævsskader, er blevet korreleret med kateter design og infusionshastighed. Anvendelsen af et kateter med en lille diameter og en lav infusionshastighed at begrænse tilbagestrømning langs hjerne-kateter interface samt begrænse skaderne på kateterspidsen ^16. MR scanning giver visuel bekræftelse af den korrekte placering for infusionskatetret placering, og dermed drug delivery og samtidig give mulighed for korrektion af infusion reflux eller afvigende levering ^17.. MR-billeder kan også anvendes til at tilnærme og spore mængden af ​​distributionsvolumen (Vd) Af det infunderede lægemiddel. Den Vd er beregnet med en MR-scanning signalintensitet værdi større end tre standardafvigelser over middelværdien fra det omgivende ikke-infunderet gel som en tærskel for segmentering ^18. Den Vd er et nyttigt mål for CED, fordi det svarer til det volumen af ​​lægemidlet fordeles i hjernen. Sammen med den mængde infunderet (VI), kan et forhold blive genereret (Vd / Vi) kvantificere den mængde, der er omfattet af den infunderes stof.

Agarose gel fantomer efterligne flere vigtige mekaniske egenskaber af den menneskelige hjerne er vigtige for at forstå CED såsom: Vd, gel-kateter interaktioner, poroelastic egenskaber og infusion sky morfologi ^10. Blandinger af 0,2% agarosegel har vist sig at efterligne in vivo ændringer i den lokale pore fraktion forårsaget af gel dilatation grund CED. En lignende pore fraktion til menneskelige hjerne fremmer lignende interaktioner og nøjagtige målinger af Vd ^19. Derudover lignende koncentrationer af etgarose geler, såsom 0,6% og 0,8% har vist lignende infusion trykprofiler til hjernen ^20. Endvidere gennemskinnelige agarosegeler giver den fordel, at visualisering i realtid af kateter og infusion tilbagesvaling. Agarose gel fantomer er relativt billige at fremstille. Udgifterne til agarosegelen fantomer kan være nøglen til fremtidig udbredte uddannelse i neurokirurgi. På grund af disse egenskaber, agarosegeler give en nyttig surrogat, replikere mange af de vigtigste egenskaber af menneskelige hjerne infusioner uden brug af hjernevæv.

Som anført ovenfor, image-guided CED i agarosegel modeller giver en gavnlig in vitro metode til test, forskning og uddannelse. Formålet med denne artikel er at beskrive, hvordan man kan genskabe agarosegel fantomer, at skitsere relevante CED afprøvning og analyse protokoller, og at løse almindelige fejl opstod under CED infusioner til behandling af neurologiske sygdomme.

Protocol

1.. Udarbejdelse af Gel Phantoms og Dye Forbered 0,2% agarosegel ved at opløse 2 g 0,1% agarose pulver i 1000 ml deioniseret vand. Løsningen i ca 1 min Stir at sikre korrekt blanding; og straks mikroovn løsningen i 3 min intervaller i 9 min eller indtil klar, omrøring mellem intervaller. Mens agarosegel er flydende, opløsningen hældes 5 cm x 5 cm x 5 cm beholdere. Give plads på toppen af ​​beholderen for at tilsætte vand og lade agarosegel for at afkøle og sætte sig. Når aga…

Representative Results

Tolkning og analyse af CED infusioner involverer flere vigtige faktorer, såsom fordeling fraktion og infusat reflux. Beregningen Fordelingen fraktion afhænger i høj grad på beregninger af Vd. Derfor præcis fortolkning af MR-billeder er kritisk. Vi foreslår en semi-automatiseret metode til pålideligt gengive disse målinger som anført ovenfor. Disse metoder objektivt at bestemme tværsnitsarealet af infusionsvæsken sky og en omtrentlig radius. Mens variabel i agarosegel infusionen skyen ofte vist sig at være sf…

Discussion

De kritiske trin for at sikre succes infusionen er: udrensning infusionsslangen af ​​luft, blanding af agarosegel analysere MR data ved hjælp af små indvendige kateter diameter, ved hjælp af forskydninger kateterudformninger at minimere tilbagestrømning og minimere trykket mærkes af gel eller væv i hvilken lægemidlet bliver infunderet. Som tidligere nævnt er den vigtigste skade til succes for infusionen er infusionsslange luft. Korrekt og grundigt renser infusionsslangen af ​​luft er afgørende for…

Materials

Prohance	Bracco		Gadoteridol radio contrast media
Bromophenol Blue Dye	Biorad	161-0404	Dye for infusate visualization
Agarose Gel Powder	Biorad	161-3101EDU	Agarose powder for creating gels
Medrad Veris MR Vital Signs Monitor	Medrad		MR safe infusion pressure monitor
16 Gauge SmartFlow Catheter	SurgiVision		Infusion catheter
Medrad Continuum MR Infusion System	Medrad		MR safe infusion pump
SMART Frame MRI Guided Trajectory Frame	ClearPoint		Infusion catheter frame
Osirix Imaging Software and DICOM Viewer	Osirix Imaging Software		OsiriX 32-bit DICOM Viewer