इंटरमीडिएट Peroxides के द्वारा रसायनिक और एसिड उत्प्रेरित सीएच functionalization द्वारा Antiviral Tetrahydrocarbazole संजात के संश्लेषण (चिप्स)
Summary
A two-step procedure for the synthesis of pharmaceutically active indole-derivatives by C-H functionalization with anilines is described, using photo- and Brønsted acid catalysis.
Abstract
The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order to streamline synthesis by saving steps, time and material compared to conventional methods that require the introduction and removal of activating or directing groups. Therefore, the functionalization of C-H bonds is also attractive for green chemistry. Under oxidative conditions, two C-H bonds or one C-H and one heteroatom-H bond can be transformed to C-C and C-heteroatom bonds, respectively. Often these oxidative coupling reactions require synthetic oxidants, expensive catalysts or high temperatures. Here, we describe a two-step procedure to functionalize indole derivatives, more specifically tetrahydrocarbazoles, by C-H amination using only elemental oxygen as oxidant. The reaction uses the principle of C-H functionalization via Intermediate PeroxideS (CHIPS). In the first step, a hydroperoxide is generated oxidatively using visible light, a photosensitizer and elemental oxygen. In the second step, the N-nucleophile, an aniline, is introduced by Brønsted-acid catalyzed activation of the hydroperoxide leaving group. The products of the first and second step often precipitate and can be conveniently filtered off. The synthesis of a biologically active compound is shown.
Introduction
सीएच बांड की प्रत्यक्ष functionalization कार्बनिक रसायन विज्ञान 1 में एक महत्वपूर्ण और लंबे समय से लक्ष्य है. इस तरह के परिवर्तनों समूहों को सक्रिय करने या निर्देशन की शुरूआत और हटाने की आवश्यकता है कि पारंपरिक तरीकों की तुलना में कदम, समय और सामग्री को बचाने के द्वारा संश्लेषण को कारगर बनाने के क्रम में बहुत शक्तिशाली हो सकता है. इसलिए, सीएच बांड की functionalization भी ग्रीन कैमिस्ट्री 2 के लिए आकर्षक है. ऑक्सीडेटिव शर्तों, दो सीएच बांड या एक दर्पण और एक heteroatom एच बांड के तहत क्रमश: सीसी और सी heteroatom बांड, चित्रा (1) 3-9 के लिए तब्दील किया जा सकता है. अक्सर इन ऑक्सीडेटिव युग्मन प्रतिक्रियाओं सिंथेटिक oxidants, महंगा उत्प्रेरक या उच्च तापमान की आवश्यकता होती है. इसलिए, कई प्रयासों के टर्मिनल ऑक्सीडेंट के रूप में 10 सस्ते उत्प्रेरक, सौम्य शर्तों और ऑक्सीजन या हवा का उपयोग करने वाले तरीकों को विकसित करने के लिए बना रहे हैं.
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चित्रा 1. ऑक्सीडेटिव युग्मन प्रतिक्रियाओं. इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें.
कई कार्बनिक यौगिकों को प्रभावी ढंग से एक hydroperoxide आधा भाग 11,12 बनाने, ओ 2 डालने से सीएच बांड functionalize सकते हैं जो autoxidation प्रतिक्रियाओं में हवा से ऑक्सीजन के साथ धीरे धीरे प्रतिक्रिया. Autoxidation प्रक्रियाओं हाइड्रोकार्बन feedstocks से उत्पन्न ऑक्सीजन यौगिकों के लिए औद्योगिक पैमाने पर इस्तेमाल किया, लेकिन autoxidation यह बहुमूल्य यौगिकों या सामग्री के अपघटन के लिए जाता है, तो भी एक अवांछित प्रक्रिया है. कुछ मामलों में, उदाहरण के Diethyl ईथर के लिए, हवा में गठित hydroperoxides भी विस्फोटक हो सकती है. हाल ही में, हम एक redox सक्रिय उत्प्रेरक 13,14 की आवश्यकता के बिना सीएच बांड से एक नया सीसी बांड फार्म एक autoxidation इस्तेमाल करता है कि एक प्रतिक्रिया की खोज </समर्थन>. बस एक एसिड उत्प्रेरक की उपस्थिति में ऑक्सीजन के तहत substrates सरगर्मी नए उत्पादों के गठन की ओर जाता है. प्रतिक्रिया की कुंजी एसिड कटैलिसीस 15 से दूसरा सब्सट्रेट के साथ प्रतिस्थापित कर रहे हैं जो मध्यवर्ती hydroperoxides, सतही गठन है. प्रतिक्रिया, तथापि, xanthene तक ही सीमित है और आसानी से ऑक्सीजन और उत्पादों के वातावरण के अंतर्गत ऑक्सीकरण हो जाता है कि कुछ संबंधित यौगिकों अब तक नहीं मिला आवेदन किया है. फिर भी इस खोज से प्रेरित है, हम pharmaceutically सक्रिय इण्डोल डेरिवेटिव 16 synthesize करने के लिए मध्यवर्ती peroxides (चिप्स) के माध्यम से सीएच functionalization के सिद्धांत का उपयोग एक संबंधित ऑक्सीडेटिव युग्मन विधि विकसित की है.
Indoles, विशेष रूप से 1 tetrahydrocarbazoles, आसानी से एक sensitizer और दृश्य प्रकाश 20 का उपयोग कर उत्पन्न किया जा सकता है जो स्वेटर ऑक्सीजन 17-19, की उपस्थिति में 2 hydroperoxides ऑक्सीकरण जा सकता है. एक hydroperoxide आधा भाग कर सकते हैं एसिड कटैलिसीस से सक्रिय है और एक nucleophile 21,22 की शुरूआत के लिए अनुमति देते हैं अगर एक छोड़ने के समूह के रूप में सिद्धांत अधिनियम में. Hydroperoxides भी cumene, ओल प्रक्रिया 23 से फिनोल के औद्योगिक संश्लेषण में उपयोग के रूप में एसिड पुनर्व्यवस्था प्रतिक्रियाओं उत्प्रेरित गुजरना करने के लिए जाना जाता है. सावधान अनुकूलन अध्ययन के द्वारा, हम पुनर्व्यवस्था 16 से अवांछित अपघटन रास्ते के ऊपर anilines 3 की तरह एन nucleophiles साथ वांछित प्रतिस्थापन प्रतिक्रिया के पक्ष में स्थितियां मिल सकता है. यहाँ, हम केवल दृश्य प्रकाश, एक sensitizer, ऑक्सीजन और एसिड का उपयोग, विस्तार से इस दो कदम चिप्स प्रक्रिया का वर्णन. चयनित उत्पादों को उच्च antiviral गतिविधि को दिखाने या ट्यूमर चिकित्सा 24-26 के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है जो संवहनी endothelial वृद्धि कारक (वीजीएफ), रोकना जो इण्डोल डेरिवेटिव 4, कर रहे हैं के बीच.
Protocol
Representative Results
Discussion
संक्षेप में, हम tetrahydrocarbazoles में एक दर्पण बंधन आसानी से एक दो कदम प्रक्रिया में सीएन युग्मन उत्पादों उत्पन्न करने के लिए क्रियाशील किया जा सकता है कि प्रदर्शन कर सकता.
पहला कदम एक hydroperoxide 2 दे र?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Financial support from the DFG (Heisenberg scholarship to M.K., KL 2221/4-1; KL 2221/3-1) and the Max-Planck-Institut fuer Kohlenforschung is gratefully acknowledged.
Materials
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
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