Amidekoppeling reactie voor de synthese van Bispyridine-gebaseerde liganden en hun Complexatie naar Platinum als dinucleair antikankermiddelen
Summary
Dit protocol beschrijft het gebruik van amide koppelingsreacties van isonicotinezuur en diaminoalkanes te overbruggen liganden geschikt voor gebruik in de synthese van meerkernige platina complexen, die aspecten van de antikankergeneesmiddelen BBR3464 en picoplatin combineren vormen.
Abstract
Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. Isonicotinic acid, or its derivatives, are coupled to variable length diaminoalkane chains under an inert atmosphere in anhydrous DMF or DMSO with the use of a weak base, triethylamine, and a coupling agent, 1-propylphosphonic anhydride. The products precipitate from solution upon formation or can be precipitated by the addition of water. If desired, the ligands can be further purified by recrystallization from hot water. Dinuclear platinum complex synthesis using the bispyridine ligands is done in hot water using transplatin. The most informative of the chemical characterization techniques to determine the structure and gross purity of both the bispyridine ligands and the final platinum complexes is 1H NMR with particular analysis of the aromatic region of the spectra (7-9 ppm). The platinum complexes have potential application as anticancer agents and the synthesis method can be modified to produce trinuclear and other multinuclear complexes with different hydrogen bonding functionality in the bridging ligand.
Introduction
Platinum antikankergeneesmiddelen blijven een van de meest gebruikte familie van middelen bij de behandeling van menselijke kanker 1. Ondanks hun succes, zijn ze in hun toepassing beperkt door ernstige dosis-limiterende bijwerkingen 2-4. De beperkte doses die kunnen worden toegediend aan patiënten betekent ook dat tumoren resistentie 5 kan ontwikkelen. Als zodanig, nieuwe medicijnen verder worden ontwikkeld om het bijwerkingenprofiel verbeteren en het overwinnen van verworven resistentie, zoals phenanthriplatin 6 en phosphaplatin 7.
In de late jaren 1990, werd een trinucleair platina medicijn ontwikkeld, BBR3464 (schema 1) 8, dat is tot 1000 x cytotoxischer in vitro dan de toonaangevende platina geneesmiddel, cisplatine. BBR3464 kan ook verworven resistentie in een panel van humane kankercellijnen 9 overwinnen. Helaas is de verhoogde activiteit van BBR3464 geëvenaard door 50 – tot 100 – voudig hogere toxiciteit diezijn de gebruiksmogelijkheden van 10-12. Het is ook gemakkelijk afgebroken in het lichaam, waardoor weinig van het geneesmiddel bereikt kanker kernen intact 9.
Picoplatin een mononucleaire platina gebaseerde geneesmiddelen waarbij 2-methyl-pyridine ligand (schema 1) 13 bevat. De methylgroep van dit medicijn beschermt tegen aanvallen van biologische nucleofielen; met name cysteïne en methionine bevattende peptiden / eiwitten 14-16. Als zodanig is het geneesmiddel vrij stabiel en heeft een veel hogere concentratie die kanker kernen bereikt in vergelijking met zowel BBR3464 en cisplatine 17. De verminderde reactiviteit betekent ook picoplatin heeft een hoger maximaal getolereerde dosis in vergelijking met BBR3464 en cisplatine 10,18,19.
Dit project daarom getracht de eigenschappen van BBR3464 en picoplatin combineren om nieuwe geneesmiddelen die kunnen verworven weerstand die verbeterde biologische stabiliteit en minder ernstige bijwerkingen effe weergegeven overwinnen producerencts (bijvoorbeeld figuur 1). Daarbij, een reeks van dinucleaire platina complexen werden bereid met bispyridine overbruggen liganden 20. De liganden zijn gemaakt met amide koppelingsreacties met isonicotinezuur of derivaten daarvan, zoals 2-methyl-isonicotinezuur, variabele lengte diaminoalkanes. Reactie van een molequivalent van de liganden met twee molequivalenten transplatin levert het gewenste platinacomplexen (schema 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
In dit werk dinucleaire platina complexen zijn gesynthetiseerd als potentiële antikankermiddelen. Daarbij werden bispyridine overbruggen liganden gesynthetiseerd via een amide-koppelingsreactie met isonicotinezuur en variabele lengte diaminoalkanes. Eerder de synthese van bispyridine liganden en hun methyl analogen met 2 tot 8 methyleengroepen en hun respectieve platinacomplexen gemeld. In dit artikel is de synthese en zuivering methode is herzien waardoor het sneller en goedkoper en hebben dit aangetoond door het synt…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Materials
| D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
| DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
| 1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
| 1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
| 1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
| Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
| 1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
| Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
| Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
| N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
| Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
| Equipment | |||
| Magnetic stirring hotplate | |||
| Magnetic stirring bar | |||
| Round bottom or three neck flask | |||
| Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
| 5 mL hypodermic syringes | |||
| Hypodermic needles | |||
| Rubber party ballons | |||
| Rubber bands | |||
| A source of N2 gas | |||
| Rotary evaporator | |||
| Drying oven | |||
| NMR tubes | |||
| NMR spectrometer | |||
| 500 mL beakers | |||
| Glass or plastic pipettes |
Referências
- Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun, R. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials. Dalton Trans. 39, 8113-8127 (2010).
- Kiernan, M. C. The pain with platinum: oxaliplatin and neuropathy. Eur. J. Cancer. 43, 2631-2633 (2007).
- Markman, M., et al. Clinical features of hypersensitivity reactions to carboplatin. J Clin. Oncol. 17, 1141-1145 (1999).
- Ding, D., Allman, B. L., Salvi, R. Review: Ototoxic characteristics of platinum antitumor drugs. Anatomical Rec. 295, 1851-1867 (2012).
- Galluzzi, L., et al. Molecular mechanisms of cisplatin resistance. Oncogene. 31, 1869-1883 (2012).
- Park, G. Y., Wilson, J. J., Song, Y., Lippard, S. J. Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 11987-11992 (2012).
- Moghaddas, S., et al. next generation platinum antitumor agents: A paradigm shift in designing and defining molecular targets. Inorg. Chim. Acta. 393, 173-181 (2012).
- Farrell, N. P. Platinum formulations as anticancer drugs clinical and pre-clinical studies. Curr. Top. Med. Chem. 11, 2623-2631 (2011).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs. Coord. Chem. Rev. 241, 133-145 (2003).
- Gourley, C., et al. A phase I study of the trinuclear platinum compound, BBR3464, in combination with protracted venous infusional 5-fluorouracil in patients with advanced cancer. Cancer Chemoth. Pharmacol. 53, 95-101 (2004).
- Calvert, A. H., et al. Phase II clinical study of BBR3464, a novel, bifunctional platinum analogue, in patients with advanced ovarian cancer. Eur. J. Cancer. 37, (2001).
- Jodrell, D. I., et al. Phase II studies with BBR3464, a novel tri-nuclear platinum complex, in patients with gastric or gastro-oesophageal adenocarcinoma. Eur. J. Cancer. 40, 1872-1877 (2004).
- William, W. N., Glisson, B. S. Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 611-619 (2011).
- Raynaud, F., et al. cis-Amminedichloro(2-methylpyridine) Platinum(II) (AMD473), a novel sterically hindered platinum complex: In vivo activity, toxicology, and pharmacokinetics in mice. Clin. Cancer Res. 3, 2063-2074 (1997).
- Holford, J., et al. biochemical and pharmacological activity of the novel sterically hindered platinum co-ordination complex cis-[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473). Anti-Cancer Drug Des. 13, 1-18 (1998).
- Munk, V. P., et al. Investigations into the interactions between DNA and conformationally constrained pyridylamine platinum(II) analogues of AMD473. Inorg. Chem. 42, 3582-3590 (2003).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum drugs: A new paradigm in chemotherapy. Curr. Med. Chem. – Anti-Cancer Agents. 5, 267-279 (2005).
- Beale, P., et al. A phase I clinical and pharmacological study of cis-diamminedichloro(2-methylpyridine) platinumm II (AMD473). British journal of cancer. 88, 1128-1134 (2003).
- Sessa, C., et al. Clinical and pharmacological phase I study with accelerated titration design of a daily times five schedule of BBR3464, a novel cationic triplatinum complex. Ann. Oncol. 11, 977-983 (2000).
- Brown, S. D., et al. Combining aspects of the platinum anticancer drugs picoplatin and BBR3464 to synthesize a new family of sterically hindered dinuclear complexes; their synthesis, binding kinetics and cytotoxicity. Dalton Trans. 41, 11330-11339 (2012).
- Still, B. M., Anil Kumar, P. G., Aldrich-Wright, J. R., Price, W. S. 195Pt NMR – Theory and application. Chem. Soc. Rev. 36, 665-686 (2007).
- Wheate, N. J., Cullinane, C., Webster, L. K., Collins, J. G. Synthesis, cytotoxicity, cell uptake and DNA interstrand cross-linking of 4,4′-dipyrazolylmethane-linked multinuclear platinum anti-cancer complexes. Anti-Cancer Drug Des. 16, 91-98 (2001).
