Amide Réaction de couplage pour la synthèse de ligands à base de bispyridine et leur complexation Platinum comme dinucléaires agents anticancéreux
Summary
Ce protocole décrit l'utilisation de réactions de couplage de l'amide d'acide isonicotinique et diaminoalcanes pour former ligands pontants appropriés pour une utilisation dans la synthèse de complexes de platine polynucléaires, qui combinent les aspects des médicaments anticancéreux et BBR3464 picoplatin.
Abstract
Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. Isonicotinic acid, or its derivatives, are coupled to variable length diaminoalkane chains under an inert atmosphere in anhydrous DMF or DMSO with the use of a weak base, triethylamine, and a coupling agent, 1-propylphosphonic anhydride. The products precipitate from solution upon formation or can be precipitated by the addition of water. If desired, the ligands can be further purified by recrystallization from hot water. Dinuclear platinum complex synthesis using the bispyridine ligands is done in hot water using transplatin. The most informative of the chemical characterization techniques to determine the structure and gross purity of both the bispyridine ligands and the final platinum complexes is 1H NMR with particular analysis of the aromatic region of the spectra (7-9 ppm). The platinum complexes have potential application as anticancer agents and the synthesis method can be modified to produce trinuclear and other multinuclear complexes with different hydrogen bonding functionality in the bridging ligand.
Introduction
Médicaments anticancéreux platine demeurent l'une des familles les plus largement utilisés des agents dans le traitement du cancer humain 1. Malgré leur succès, ils sont limités dans leur application par les graves effets secondaires limitant la dose 2-4. Les doses limitées qui peuvent être administrées à des patients signifie aussi que les tumeurs peuvent développer une résistance 5. Ainsi, les nouveaux médicaments continuent d'être mis au point pour améliorer le profil d'effets secondaires et de surmonter la résistance acquise, comme phenanthriplatin 6 et 7 phosphaplatin.
À la fin des années 1990, un médicament tricycliques de platine a été développé, BBR3464 (schéma 1) 8, qui est jusqu'à 1000 x plus cytotoxique in vitro que le médicament de platine de premier plan, le cisplatine. BBR3464 est également en mesure de surmonter la résistance acquise à un panel de lignées de cellules cancéreuses humaines 9. Malheureusement, l'augmentation de l'activité de BBR3464 est compensée par 50 – 100 – fois plus toxique, quilimite son utilisation 10-12. Il est également facilement dégradés dans l'organisme, ce qui signifie peu du médicament atteint d'un cancer des noyaux intacts 9.
Picoplatin est un médicament à base de platine mononucléaires qui contient un ligand (schéma 1) 13 2-méthyl-pyridine. Le groupe méthyle de ce médicament, la protège contre l'attaque par des nucléophiles biologiques; en particulier la cystéine et la méthionine contenant des peptides / protéines 14-16. En tant que tel, le médicament est très stable et a une concentration beaucoup plus élevée que les noyaux atteint du cancer par rapport à la fois avec le cisplatine et BBR3464 17. Sa réactivité réduite signifie aussi picoplatin a une dose maximale tolérée supérieur par rapport à BBR3464 et cisplatine 10,18,19.
Ce projet a donc cherché à combiner les propriétés de BBR3464 et picoplatin à produire de nouveaux médicaments qui sont en mesure de surmonter la résistance acquise à afficher une meilleure stabilité biologique et moins sévère côté-effects (par exemple, la figure 1). Pour ce faire, une série de complexes de platine dinucléaires ont été préparés avec des ligands pontants bispyridine 20. Les ligands sont réalisées en utilisant des réactions de couplage d'amide avec de l'acide isonicotinique, ou ses dérivés tels que le 2-méthyl-isonicotinique, diaminoalcanes de longueur variable. Réaction d'un équivalent molaire des ligands avec deux équivalents molaires de transplatine, on obtient les complexes de platine désirés (Schéma 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
Dans ce travail, des complexes dinucléaires de platine ont été synthétisés comme agents anticancéreux potentiels. Ce faisant ligands de pontage bispyridine ont été synthétisés par une réaction de couplage de type amide en utilisant de l'acide isonicotinique et diaminoalcanes de longueur variable. Auparavant, la synthèse de bispyridine ligands et leurs analogues méthylés avec 2 à 8 groupes méthylène et de leurs complexes de platine respectifs ont été rapportés. Dans cet article, la méthode de syn…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Materials
| D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
| DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
| 1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
| 1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
| 1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
| Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
| 1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
| Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
| Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
| N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
| Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
| Equipment | |||
| Magnetic stirring hotplate | |||
| Magnetic stirring bar | |||
| Round bottom or three neck flask | |||
| Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
| 5 mL hypodermic syringes | |||
| Hypodermic needles | |||
| Rubber party ballons | |||
| Rubber bands | |||
| A source of N2 gas | |||
| Rotary evaporator | |||
| Drying oven | |||
| NMR tubes | |||
| NMR spectrometer | |||
| 500 mL beakers | |||
| Glass or plastic pipettes |
Referências
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