Amid-Kupplung für die Synthese von Bispyridin basierten Liganden und ihre Komplexierung Platinum als zweikernige Antikrebsmittel
Summary
Dieses Protokoll beschreibt die Verwendung von Amid-Kupplungen von Isonicotinsäure und Diaminoalkane zu Brückenliganden, die zur Verwendung in der Synthese von mehrkernigen Platinkomplexe, welche Aspekte der Antikrebs-Arzneimittel und BBR3464 picoplatin kombinieren bilden.
Abstract
Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. Isonicotinic acid, or its derivatives, are coupled to variable length diaminoalkane chains under an inert atmosphere in anhydrous DMF or DMSO with the use of a weak base, triethylamine, and a coupling agent, 1-propylphosphonic anhydride. The products precipitate from solution upon formation or can be precipitated by the addition of water. If desired, the ligands can be further purified by recrystallization from hot water. Dinuclear platinum complex synthesis using the bispyridine ligands is done in hot water using transplatin. The most informative of the chemical characterization techniques to determine the structure and gross purity of both the bispyridine ligands and the final platinum complexes is 1H NMR with particular analysis of the aromatic region of the spectra (7-9 ppm). The platinum complexes have potential application as anticancer agents and the synthesis method can be modified to produce trinuclear and other multinuclear complexes with different hydrogen bonding functionality in the bridging ligand.
Introduction
Platin-Antikrebsmittel weiterhin eine der am weitesten verbreiteten Familie der Mittel bei der Behandlung von menschlichen Krebs 1. Trotz ihres Erfolgs sind, werden sie in ihrer Anwendung durch schwere Dosis-limitierenden Nebenwirkungen 4.2 beschränkt. Die begrenzten Dosen, die an Patienten verabreicht werden können, bedeutet auch, dass Tumoren können Widerstand 5 zu entwickeln. Als solche neue Medikamente weiterhin entwickelt, um die Nebenwirkungsprofil zu verbessern und zu überwinden erworbenen Resistenz, wie phenanthriplatin 6 und 7 phosphaplatin werden.
In den späten 1990er Jahren wurde ein dreikernigen Platin-Medikament entwickelt, BBR3464 (Schema 1) 8, das ist bis zu 1.000 x zytotoxischer in vitro als der führende Platin-Medikament Cisplatin. BBR3464 ist auch in der Lage, erworbene Resistenz in einem Panel von menschlichen Krebszelllinien 9 zu überwinden. Leider ist die erhöhte Aktivität der BBR3464 um 50 abgestimmt – bis 100 – fach höhere Toxizität, dieschränkt seine Verwendung 10-12. Es ist auch leicht im Körper abgebaut, was bedeutet, wenig von der Droge erreicht Krebszellkerne intakt 9.
Picoplatin ist ein mononuklearen Platin-basierten Medikament, das eine 2-Methyl-Pyridin-Liganden (Schema 1) 13 enthält. Die Methylgruppe des Arzneimittels schützt sie vor dem Angriff von biologischen Nukleophilen; insbesondere Cystein und Methionin enthält Peptiden / Proteinen 14-16. Als solches ist das Medikament sehr stabil und hat eine wesentlich höhere Konzentration, verglichen mit sowohl BBR3464 und Cisplatin 17 Krebszellkerne erreicht. Seine reduzierte Reaktivität bedeutet auch eine höhere picoplatin maximal verträgliche Dosis verglichen mit BBR3464 und Cisplatin 10,18,19.
Dieses Projekt daher versucht, die Eigenschaften von BBR3464 picoplatin und kombinieren, um neue Medikamente, die in der Lage, erworbene Resistenz, die eine verbesserte biologische Stabilität und weniger schwere Neben effe anzuzeigen überwinden produzierenCTS (z. B. Fig. 1). Dabei wurde eine Reihe von zweikernigen Platinkomplexe mit Bispyridin Brückenliganden 20 hergestellt. Die Liganden werden mit Amidkupplungsreaktionen mit Isonicotinsäure, oder dessen Derivate, wie 2-Methyl-isonicotinsäure variabler Länge Diaminoalkane gemacht. Umsetzung von einem Mol-Äquivalent des Liganden mit zwei Moläquivalenten Transplatin ergibt die gewünschte Platin-Komplexe (Schema 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
In dieser Arbeit haben zweikernigen Platin-Komplexe als potentielle Antikrebsmittel synthetisiert. Dabei wurden Bispyridin Brückenliganden über eine Amid-Kupplungsreaktion mit Isonikotinsäure und variabler Länge Diaminoalkane synthetisiert. Zuvor die Synthese Bispyridin-Liganden und deren Methyl-Analoga mit 2 bis 8 Methylengruppen und ihre jeweiligen Platin-Komplexe berichtet worden. In dieser Arbeit wurde die Synthese und Reinigungsverfahren überarbeitet so dass es schneller und billiger und haben dies durch Synth…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Materials
| D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
| DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
| 1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
| 1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
| 1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
| Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
| 1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
| Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
| Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
| N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
| Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
| Equipment | |||
| Magnetic stirring hotplate | |||
| Magnetic stirring bar | |||
| Round bottom or three neck flask | |||
| Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
| 5 mL hypodermic syringes | |||
| Hypodermic needles | |||
| Rubber party ballons | |||
| Rubber bands | |||
| A source of N2 gas | |||
| Rotary evaporator | |||
| Drying oven | |||
| NMR tubes | |||
| NMR spectrometer | |||
| 500 mL beakers | |||
| Glass or plastic pipettes |
Referências
- Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun, R. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials. Dalton Trans. 39, 8113-8127 (2010).
- Kiernan, M. C. The pain with platinum: oxaliplatin and neuropathy. Eur. J. Cancer. 43, 2631-2633 (2007).
- Markman, M., et al. Clinical features of hypersensitivity reactions to carboplatin. J Clin. Oncol. 17, 1141-1145 (1999).
- Ding, D., Allman, B. L., Salvi, R. Review: Ototoxic characteristics of platinum antitumor drugs. Anatomical Rec. 295, 1851-1867 (2012).
- Galluzzi, L., et al. Molecular mechanisms of cisplatin resistance. Oncogene. 31, 1869-1883 (2012).
- Park, G. Y., Wilson, J. J., Song, Y., Lippard, S. J. Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 11987-11992 (2012).
- Moghaddas, S., et al. next generation platinum antitumor agents: A paradigm shift in designing and defining molecular targets. Inorg. Chim. Acta. 393, 173-181 (2012).
- Farrell, N. P. Platinum formulations as anticancer drugs clinical and pre-clinical studies. Curr. Top. Med. Chem. 11, 2623-2631 (2011).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs. Coord. Chem. Rev. 241, 133-145 (2003).
- Gourley, C., et al. A phase I study of the trinuclear platinum compound, BBR3464, in combination with protracted venous infusional 5-fluorouracil in patients with advanced cancer. Cancer Chemoth. Pharmacol. 53, 95-101 (2004).
- Calvert, A. H., et al. Phase II clinical study of BBR3464, a novel, bifunctional platinum analogue, in patients with advanced ovarian cancer. Eur. J. Cancer. 37, (2001).
- Jodrell, D. I., et al. Phase II studies with BBR3464, a novel tri-nuclear platinum complex, in patients with gastric or gastro-oesophageal adenocarcinoma. Eur. J. Cancer. 40, 1872-1877 (2004).
- William, W. N., Glisson, B. S. Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 611-619 (2011).
- Raynaud, F., et al. cis-Amminedichloro(2-methylpyridine) Platinum(II) (AMD473), a novel sterically hindered platinum complex: In vivo activity, toxicology, and pharmacokinetics in mice. Clin. Cancer Res. 3, 2063-2074 (1997).
- Holford, J., et al. biochemical and pharmacological activity of the novel sterically hindered platinum co-ordination complex cis-[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473). Anti-Cancer Drug Des. 13, 1-18 (1998).
- Munk, V. P., et al. Investigations into the interactions between DNA and conformationally constrained pyridylamine platinum(II) analogues of AMD473. Inorg. Chem. 42, 3582-3590 (2003).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum drugs: A new paradigm in chemotherapy. Curr. Med. Chem. – Anti-Cancer Agents. 5, 267-279 (2005).
- Beale, P., et al. A phase I clinical and pharmacological study of cis-diamminedichloro(2-methylpyridine) platinumm II (AMD473). British journal of cancer. 88, 1128-1134 (2003).
- Sessa, C., et al. Clinical and pharmacological phase I study with accelerated titration design of a daily times five schedule of BBR3464, a novel cationic triplatinum complex. Ann. Oncol. 11, 977-983 (2000).
- Brown, S. D., et al. Combining aspects of the platinum anticancer drugs picoplatin and BBR3464 to synthesize a new family of sterically hindered dinuclear complexes; their synthesis, binding kinetics and cytotoxicity. Dalton Trans. 41, 11330-11339 (2012).
- Still, B. M., Anil Kumar, P. G., Aldrich-Wright, J. R., Price, W. S. 195Pt NMR – Theory and application. Chem. Soc. Rev. 36, 665-686 (2007).
- Wheate, N. J., Cullinane, C., Webster, L. K., Collins, J. G. Synthesis, cytotoxicity, cell uptake and DNA interstrand cross-linking of 4,4′-dipyrazolylmethane-linked multinuclear platinum anti-cancer complexes. Anti-Cancer Drug Des. 16, 91-98 (2001).
