Ammide Accoppiamento di reazione per la sintesi di leganti a base di Bispyridine e il loro Complessazione di platino come diciclici agenti antitumorali
Summary
Questo protocollo descrive l'uso di reazioni di accoppiamento ammide di acido isonicotinico e diaminoalkanes per formare leganti a ponte adatto per l'uso nella sintesi di complessi di platino multinucleate, che combinano aspetti dei farmaci antitumorali BBR3464 e picoplatin.
Abstract
Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. Isonicotinic acid, or its derivatives, are coupled to variable length diaminoalkane chains under an inert atmosphere in anhydrous DMF or DMSO with the use of a weak base, triethylamine, and a coupling agent, 1-propylphosphonic anhydride. The products precipitate from solution upon formation or can be precipitated by the addition of water. If desired, the ligands can be further purified by recrystallization from hot water. Dinuclear platinum complex synthesis using the bispyridine ligands is done in hot water using transplatin. The most informative of the chemical characterization techniques to determine the structure and gross purity of both the bispyridine ligands and the final platinum complexes is 1H NMR with particular analysis of the aromatic region of the spectra (7-9 ppm). The platinum complexes have potential application as anticancer agents and the synthesis method can be modified to produce trinuclear and other multinuclear complexes with different hydrogen bonding functionality in the bridging ligand.
Introduction
Farmaci antitumorali Platinum rimangono uno della famiglia più utilizzato di agenti nel trattamento del cancro umano 1. Nonostante il loro successo, sono limitati nella loro applicazione da gravi effetti collaterali dose-limitante 2-4. Le dosi limitate che possono essere somministrate ai pazienti significa anche che i tumori possono sviluppare resistenza 5. Mentre continuano ad essere sviluppato per migliorare il profilo di effetti collaterali e di superare la resistenza acquisita, come phenanthriplatin 6 e 7 phosphaplatin tali, nuovi farmaci.
Alla fine del 1990, un farmaco trinuclear platino è stato sviluppato, BBR3464 (Schema 1) 8, cioè fino a 1.000 x più citotossica in vitro che il principale farmaco platino, cisplatino. BBR3464 è anche in grado di superare la resistenza acquisita in un pannello di linee cellulari tumorali umane 9. Purtroppo, l'aumento dell'attività di BBR3464 è accompagnato da 50 – 100 – volte maggiore tossicità, chene limita l'uso 10-12. Si è anche facilmente degradato nel corpo, cioè poco del farmaco raggiunge nuclei tumorali intatte 9.
Picoplatin è un farmaco a base di platino mononucleare che contiene un legante 2-metil-piridina (Schema 1) 13. Il gruppo metilico di questo farmaco protegge da attacchi di nucleofili biologici; in particolare cisteina e metionina contenente peptidi / proteine 14-16. Come tale, il farmaco è molto stabile ed ha una concentrazione molto più elevata che raggiunge nuclei tumorali rispetto sia BBR3464 e cisplatino 17. La sua reattività ridotta significa anche picoplatin ha una dose massima tollerata più elevata rispetto a BBR3464 e cisplatino 10,18,19.
Questo progetto ha quindi cercato di combinare le proprietà di BBR3464 e picoplatin per produrre nuovi farmaci che sono in grado di superare la resistenza acquisita da visualizzare per una migliore stabilità biologica e meno gravi side-effects (ad esempio, la Figura 1). In tal modo, una serie di complessi di platino diciclici stati preparati con leganti bispyridine ponte 20. I leganti sono realizzati utilizzando reazioni di accoppiamento ammide con acido isonicotinico, o suoi derivati come 2-metil-isonicotinico acido, diaminoalkanes lunghezza variabile. Reazione di un equivalente molare di ligandi con due equivalenti molari dei transplatin produce i complessi di platino desiderati (Schema 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
In questo lavoro complessi dinucleari di platino sono stati sintetizzati come potenziali agenti antitumorali. In tal modo ligandi bispyridine ponte sono stati sintetizzati tramite una reazione di accoppiamento ammide utilizzando acido isonicotinico e diaminoalkanes lunghezza variabile. In precedenza sono stati riportati la sintesi di bispyridine ligandi e loro analoghi metilici con 2 a 8 gruppi di metilene e loro rispettivi complessi di platino. In questo documento, il metodo di sintesi e di purificazione è stata rivis…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Materials
| D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
| DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
| 1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
| 1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
| 1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
| Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
| 1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
| Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
| Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
| N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
| Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
| Equipment | |||
| Magnetic stirring hotplate | |||
| Magnetic stirring bar | |||
| Round bottom or three neck flask | |||
| Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
| 5 mL hypodermic syringes | |||
| Hypodermic needles | |||
| Rubber party ballons | |||
| Rubber bands | |||
| A source of N2 gas | |||
| Rotary evaporator | |||
| Drying oven | |||
| NMR tubes | |||
| NMR spectrometer | |||
| 500 mL beakers | |||
| Glass or plastic pipettes |
Referências
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