Amid koplingsreaksjon for syntese av Bispyridine-baserte Ligander og deres kompleks til Platinum som bisykliske legemidler mot kreft
Summary
Denne protokollen beskriver bruken av amid-koblingsreaksjoner av isonikotinsyre og diaminoalkanes for å danne bygge bro-ligander som er egnet for anvendelse i syntesen av multinukleære platinakomplekser, som kombinerer deler av anticancer-medikamenter BBR3464 og picoplatin.
Abstract
Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. Isonicotinic acid, or its derivatives, are coupled to variable length diaminoalkane chains under an inert atmosphere in anhydrous DMF or DMSO with the use of a weak base, triethylamine, and a coupling agent, 1-propylphosphonic anhydride. The products precipitate from solution upon formation or can be precipitated by the addition of water. If desired, the ligands can be further purified by recrystallization from hot water. Dinuclear platinum complex synthesis using the bispyridine ligands is done in hot water using transplatin. The most informative of the chemical characterization techniques to determine the structure and gross purity of both the bispyridine ligands and the final platinum complexes is 1H NMR with particular analysis of the aromatic region of the spectra (7-9 ppm). The platinum complexes have potential application as anticancer agents and the synthesis method can be modified to produce trinuclear and other multinuclear complexes with different hydrogen bonding functionality in the bridging ligand.
Introduction
Platina anticancer legemidler er fortsatt en av de mest brukte familie av midler ved behandling av human cancer 1.. Til tross for sin suksess, er de begrenset gyldighet av alvorlig dosebegrensende bivirkninger 2-4. De begrensede doser som kan administreres til pasienter betyr også at tumorer kan utvikle resistens 5. Som sådan, nye legemidler fortsette å bli utviklet for å bedre bivirkningsprofil og vinne ervervet resistens, som phenanthriplatin 6 og phosphaplatin 7.
På slutten av 1990-tallet, ble en trinuclear platina medikament utviklet, BBR3464 (Skjema 1) 8, som er opp til 1000 x mer cytotoksiske in vitro enn den ledende platina narkotika, cisplatin. BBR3464 er også i stand til å overvinne ervervet resistens i et panel av menneskelige kreftcellelinjer ni. Dessverre er det økt aktivitet av BBR3464 matchet av 50 – til 100 – ganger høyere toksisitet, sombegrenser bruken 10-12. Det er også lett brytes ned i legemet, noe som betyr at lite av medisinen når kreft kjerner intakte 9..
Picoplatin er en mononukleær platinabasert medikament som inneholder en 2-metyl-pyridin-ligand (Skjema 1) 13. Den metylgruppe av dette stoffet beskytter den mot angrep av biologiske nukleofiler; spesielt cystein og metionin inneholder peptider / proteiner 14-16. Som sådan, er stoffet ganske stabile, og har en mye høyere konsentrasjon som når kreftkjerner sammenlignet med både BBR3464 og cisplatin 17. Dens redusert reaktivitet betyr også picoplatin har en høyere maksimal tolerert dose sammenlignet med BBR3464 og cisplatin 10,18,19.
Dette prosjektet derfor søkt å kombinere egenskapene til BBR3464 og picoplatin å produsere nye legemidler som er i stand til å overvinne ervervet resistens som viser forbedret biologisk stabilitet og mindre alvorlige side-effeCTS (f.eks figur 1). Ved å gjøre det, ble en rekke bisykliske platinum komplekser forberedt med bispyridine bridging ligander 20. De ligander foretas ved hjelp av amid-koblingsreaksjoner med isonikotinsyre eller dens derivater som 2-metyl-isonikotinsyre, variabel lengde diaminoalkanes. Omsetning av en mol-ekvivalent av ligandene med to mol-ekvivalenter av transplatin gir de ønskede platinakomplekser (Skjema 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
I dette arbeidet bisykliske platinakomplekser har vært syntetisert som potensielle anticancermidler. Ved å gjøre det bispyridine bridging ligander ble syntetisert via en amid koblingsreaksjon ved hjelp isonikotinsyre og variabel lengde diaminoalkanes. Tidligere syntesen av bispyridine ligander og deres metyl-analoger med 2 til 8 metylengrupper og deres respektive platinakomplekser har vært rapportert. I denne utredningen, har syntese og rensing metoden blitt revidert slik at det er raskere og billigere, og har vist …
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Materials
| D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
| DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
| 1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
| 1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
| 1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
| Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
| 1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
| Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
| Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
| N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
| Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
| Equipment | |||
| Magnetic stirring hotplate | |||
| Magnetic stirring bar | |||
| Round bottom or three neck flask | |||
| Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
| 5 mL hypodermic syringes | |||
| Hypodermic needles | |||
| Rubber party ballons | |||
| Rubber bands | |||
| A source of N2 gas | |||
| Rotary evaporator | |||
| Drying oven | |||
| NMR tubes | |||
| NMR spectrometer | |||
| 500 mL beakers | |||
| Glass or plastic pipettes |
Referências
- Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun, R. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials. Dalton Trans. 39, 8113-8127 (2010).
- Kiernan, M. C. The pain with platinum: oxaliplatin and neuropathy. Eur. J. Cancer. 43, 2631-2633 (2007).
- Markman, M., et al. Clinical features of hypersensitivity reactions to carboplatin. J Clin. Oncol. 17, 1141-1145 (1999).
- Ding, D., Allman, B. L., Salvi, R. Review: Ototoxic characteristics of platinum antitumor drugs. Anatomical Rec. 295, 1851-1867 (2012).
- Galluzzi, L., et al. Molecular mechanisms of cisplatin resistance. Oncogene. 31, 1869-1883 (2012).
- Park, G. Y., Wilson, J. J., Song, Y., Lippard, S. J. Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 11987-11992 (2012).
- Moghaddas, S., et al. next generation platinum antitumor agents: A paradigm shift in designing and defining molecular targets. Inorg. Chim. Acta. 393, 173-181 (2012).
- Farrell, N. P. Platinum formulations as anticancer drugs clinical and pre-clinical studies. Curr. Top. Med. Chem. 11, 2623-2631 (2011).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs. Coord. Chem. Rev. 241, 133-145 (2003).
- Gourley, C., et al. A phase I study of the trinuclear platinum compound, BBR3464, in combination with protracted venous infusional 5-fluorouracil in patients with advanced cancer. Cancer Chemoth. Pharmacol. 53, 95-101 (2004).
- Calvert, A. H., et al. Phase II clinical study of BBR3464, a novel, bifunctional platinum analogue, in patients with advanced ovarian cancer. Eur. J. Cancer. 37, (2001).
- Jodrell, D. I., et al. Phase II studies with BBR3464, a novel tri-nuclear platinum complex, in patients with gastric or gastro-oesophageal adenocarcinoma. Eur. J. Cancer. 40, 1872-1877 (2004).
- William, W. N., Glisson, B. S. Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 611-619 (2011).
- Raynaud, F., et al. cis-Amminedichloro(2-methylpyridine) Platinum(II) (AMD473), a novel sterically hindered platinum complex: In vivo activity, toxicology, and pharmacokinetics in mice. Clin. Cancer Res. 3, 2063-2074 (1997).
- Holford, J., et al. biochemical and pharmacological activity of the novel sterically hindered platinum co-ordination complex cis-[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473). Anti-Cancer Drug Des. 13, 1-18 (1998).
- Munk, V. P., et al. Investigations into the interactions between DNA and conformationally constrained pyridylamine platinum(II) analogues of AMD473. Inorg. Chem. 42, 3582-3590 (2003).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum drugs: A new paradigm in chemotherapy. Curr. Med. Chem. – Anti-Cancer Agents. 5, 267-279 (2005).
- Beale, P., et al. A phase I clinical and pharmacological study of cis-diamminedichloro(2-methylpyridine) platinumm II (AMD473). British journal of cancer. 88, 1128-1134 (2003).
- Sessa, C., et al. Clinical and pharmacological phase I study with accelerated titration design of a daily times five schedule of BBR3464, a novel cationic triplatinum complex. Ann. Oncol. 11, 977-983 (2000).
- Brown, S. D., et al. Combining aspects of the platinum anticancer drugs picoplatin and BBR3464 to synthesize a new family of sterically hindered dinuclear complexes; their synthesis, binding kinetics and cytotoxicity. Dalton Trans. 41, 11330-11339 (2012).
- Still, B. M., Anil Kumar, P. G., Aldrich-Wright, J. R., Price, W. S. 195Pt NMR – Theory and application. Chem. Soc. Rev. 36, 665-686 (2007).
- Wheate, N. J., Cullinane, C., Webster, L. K., Collins, J. G. Synthesis, cytotoxicity, cell uptake and DNA interstrand cross-linking of 4,4′-dipyrazolylmethane-linked multinuclear platinum anti-cancer complexes. Anti-Cancer Drug Des. 16, 91-98 (2001).
