Amid Koppling Reaktion för syntes av bispyridin-baserade ligander och deras komplexbildning till Platinum som bicykliska läkemedel mot cancer
Summary
Detta protokoll beskriver användningen av amid-kopplingsreaktioner av isonikotinsyra och diaminoalkaner att bilda överbryggande ligander som är lämpliga för användning vid syntes av multinukleära platinakomplex, som kombinerar aspekter av cytostatika BBR3464 och picoplatinen.
Abstract
Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. Isonicotinic acid, or its derivatives, are coupled to variable length diaminoalkane chains under an inert atmosphere in anhydrous DMF or DMSO with the use of a weak base, triethylamine, and a coupling agent, 1-propylphosphonic anhydride. The products precipitate from solution upon formation or can be precipitated by the addition of water. If desired, the ligands can be further purified by recrystallization from hot water. Dinuclear platinum complex synthesis using the bispyridine ligands is done in hot water using transplatin. The most informative of the chemical characterization techniques to determine the structure and gross purity of both the bispyridine ligands and the final platinum complexes is 1H NMR with particular analysis of the aromatic region of the spectra (7-9 ppm). The platinum complexes have potential application as anticancer agents and the synthesis method can be modified to produce trinuclear and other multinuclear complexes with different hydrogen bonding functionality in the bridging ligand.
Introduction
Platina cytostatika förblir en av de mest använda familj av medel för behandling av cancer hos människor 1. Trots sina framgångar, de är begränsade i sin tillämpning av svåra dosbegränsande biverkningar 2-4. De begränsade doser som kan ges till patienter innebär också att tumörer kan utveckla resistens 5. Som sådan, nya läkemedel fortsätter att utvecklas för att förbättra biverkningsprofil och övervinna förvärvad resistens, som phenanthriplatin 6 och phosphaplatin 7.
I slutet av 1990, var en av tricykliska platina läkemedel utvecklas, BBR3464 (Schema 1) 8, som är upp till 1000 x mer cytotoxiskt in vitro än den ledande platina läkemedel, cisplatin. BBR3464 har också möjligheten att övervinna förvärvad resistens i en panel av humana cancercellinjer 9. Tyvärr är det en ökad aktivitet av BBR3464 motsvaras av 50 – till 100 – faldigt högre toxicitet sombegränsar dess användning 10-12. Det är också lätt bryts ned i kroppen, vilket innebär lite av läkemedlet når cancer kärnor intakta 9.
Picoplatin är en mononukleär platina-baserade läkemedlet som innehåller en 2-metyl-pyridin-ligand (Schema 1) 13. Metylgruppen av detta läkemedel skyddar den från angrepp av biologiska nukleofiler; i synnerhet cystein och metionin-innehållande peptider / proteiner 14-16. Som sådan är den drogen ganska stabil och har en mycket högre koncentration som når cancerkärnor jämfört med både BBR3464 och cisplatin 17. Dess minskad reaktivitet innebär också picoplatin har en högre maximal tolererad dos jämfört med BBR3464 och cisplatin 10,18,19.
Projektet sökte därför att kombinera egenskaperna hos BBR3464 och picoplatin att ta fram nya läkemedel som kan övervinna förvärvad resistens som visar förbättrad biologisk stabilitet och mindre allvarliga sido effect (t.ex. Figur 1). I att göra så, var en rad bicykliska platinakomplex beredd med bispyridin bryggligander 20. De ligander görs med användning av amid-kopplingsreaktioner med isonikotinsyra, eller dess derivat såsom 2-metyl-isonikotinsyra, längd diaminoalkaner variabla. Reaktion av en molekvivalent av liganderna med två molekvivalenter av transplatin ger de önskade platinakomplex (Schema 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
I detta arbete dinukleär platinakomplex har syntetiserats som potentiella läkemedel mot cancer. På så bispyridin bryggligander syntetiserades via en amid kopplingsreaktion med hjälp isonikotinsyra och längd diaminoalkaner variabel. Tidigare syntes av bispyridin ligander och deras metylestrar analoger med 2-8 metylen-grupper och deras respektive platinakomplex har rapporterats. I denna uppsats har syntes och rening metod reviderats vilket gör det snabbare och billigare och har visat detta genom att syntetisera bis…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Materials
| D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
| DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
| 1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
| 1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
| 1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
| Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
| 1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
| Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
| Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
| N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
| Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
| Equipment | |||
| Magnetic stirring hotplate | |||
| Magnetic stirring bar | |||
| Round bottom or three neck flask | |||
| Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
| 5 mL hypodermic syringes | |||
| Hypodermic needles | |||
| Rubber party ballons | |||
| Rubber bands | |||
| A source of N2 gas | |||
| Rotary evaporator | |||
| Drying oven | |||
| NMR tubes | |||
| NMR spectrometer | |||
| 500 mL beakers | |||
| Glass or plastic pipettes |
Referências
- Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun, R. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials. Dalton Trans. 39, 8113-8127 (2010).
- Kiernan, M. C. The pain with platinum: oxaliplatin and neuropathy. Eur. J. Cancer. 43, 2631-2633 (2007).
- Markman, M., et al. Clinical features of hypersensitivity reactions to carboplatin. J Clin. Oncol. 17, 1141-1145 (1999).
- Ding, D., Allman, B. L., Salvi, R. Review: Ototoxic characteristics of platinum antitumor drugs. Anatomical Rec. 295, 1851-1867 (2012).
- Galluzzi, L., et al. Molecular mechanisms of cisplatin resistance. Oncogene. 31, 1869-1883 (2012).
- Park, G. Y., Wilson, J. J., Song, Y., Lippard, S. J. Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 11987-11992 (2012).
- Moghaddas, S., et al. next generation platinum antitumor agents: A paradigm shift in designing and defining molecular targets. Inorg. Chim. Acta. 393, 173-181 (2012).
- Farrell, N. P. Platinum formulations as anticancer drugs clinical and pre-clinical studies. Curr. Top. Med. Chem. 11, 2623-2631 (2011).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs. Coord. Chem. Rev. 241, 133-145 (2003).
- Gourley, C., et al. A phase I study of the trinuclear platinum compound, BBR3464, in combination with protracted venous infusional 5-fluorouracil in patients with advanced cancer. Cancer Chemoth. Pharmacol. 53, 95-101 (2004).
- Calvert, A. H., et al. Phase II clinical study of BBR3464, a novel, bifunctional platinum analogue, in patients with advanced ovarian cancer. Eur. J. Cancer. 37, (2001).
- Jodrell, D. I., et al. Phase II studies with BBR3464, a novel tri-nuclear platinum complex, in patients with gastric or gastro-oesophageal adenocarcinoma. Eur. J. Cancer. 40, 1872-1877 (2004).
- William, W. N., Glisson, B. S. Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 611-619 (2011).
- Raynaud, F., et al. cis-Amminedichloro(2-methylpyridine) Platinum(II) (AMD473), a novel sterically hindered platinum complex: In vivo activity, toxicology, and pharmacokinetics in mice. Clin. Cancer Res. 3, 2063-2074 (1997).
- Holford, J., et al. biochemical and pharmacological activity of the novel sterically hindered platinum co-ordination complex cis-[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473). Anti-Cancer Drug Des. 13, 1-18 (1998).
- Munk, V. P., et al. Investigations into the interactions between DNA and conformationally constrained pyridylamine platinum(II) analogues of AMD473. Inorg. Chem. 42, 3582-3590 (2003).
- Wheate, N. J., Collins, J. G. Multi-nuclear platinum drugs: A new paradigm in chemotherapy. Curr. Med. Chem. – Anti-Cancer Agents. 5, 267-279 (2005).
- Beale, P., et al. A phase I clinical and pharmacological study of cis-diamminedichloro(2-methylpyridine) platinumm II (AMD473). British journal of cancer. 88, 1128-1134 (2003).
- Sessa, C., et al. Clinical and pharmacological phase I study with accelerated titration design of a daily times five schedule of BBR3464, a novel cationic triplatinum complex. Ann. Oncol. 11, 977-983 (2000).
- Brown, S. D., et al. Combining aspects of the platinum anticancer drugs picoplatin and BBR3464 to synthesize a new family of sterically hindered dinuclear complexes; their synthesis, binding kinetics and cytotoxicity. Dalton Trans. 41, 11330-11339 (2012).
- Still, B. M., Anil Kumar, P. G., Aldrich-Wright, J. R., Price, W. S. 195Pt NMR – Theory and application. Chem. Soc. Rev. 36, 665-686 (2007).
- Wheate, N. J., Cullinane, C., Webster, L. K., Collins, J. G. Synthesis, cytotoxicity, cell uptake and DNA interstrand cross-linking of 4,4′-dipyrazolylmethane-linked multinuclear platinum anti-cancer complexes. Anti-Cancer Drug Des. 16, 91-98 (2001).
