Bu protokol, antikanser ilaçların BBR3464 ve pikoplatin yönlerini birleştiren çok çekirdekli platin kompleksleri, sentezinde kullanılmak için müsait köprü ligandlar oluşturmak için izonikotinik asit ve diamino-amid birleştirme reaksiyonlarının kullanımı açıklanmaktadır.
Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. Isonicotinic acid, or its derivatives, are coupled to variable length diaminoalkane chains under an inert atmosphere in anhydrous DMF or DMSO with the use of a weak base, triethylamine, and a coupling agent, 1-propylphosphonic anhydride. The products precipitate from solution upon formation or can be precipitated by the addition of water. If desired, the ligands can be further purified by recrystallization from hot water. Dinuclear platinum complex synthesis using the bispyridine ligands is done in hot water using transplatin. The most informative of the chemical characterization techniques to determine the structure and gross purity of both the bispyridine ligands and the final platinum complexes is 1H NMR with particular analysis of the aromatic region of the spectra (7-9 ppm). The platinum complexes have potential application as anticancer agents and the synthesis method can be modified to produce trinuclear and other multinuclear complexes with different hydrogen bonding functionality in the bridging ligand.
Platinum antikanser ilaçların, insan kanserinin 1 tedavisinde maddelerinin en yaygın olarak kullanılan ailesinin olmaya devam etmektedir. Onların başarısına rağmen, şiddetli doz sınırlayıcı yan etkileri 2-4 tarafından uygulanması sınırlıdır. Hastalara tatbik edilebilir sınırlı dozları da tümörlerin 5 direnç geliştirebilir anlamına gelir. Gibi, yeni ilaçlar yan etki profilini geliştirmek ve phenanthriplatin 6 ve 7 phosphaplatin gibi, kazanılmış direnci aşmak için geliştirilmeye devam ettikçe.
1990'lı yılların sonlarında, bir trinuclear platin ilaç, BBR3464 (Şema 1) 8, bu lider platin ilaç, sisplatin daha in vitro kadar 1.000 x daha sitotoksiktir geliştirilmiştir. BBR3464 de insan kanser hücre çizgileri 9 oluşan bir panelde kazanılmış direncinin üstesinden gelmek edebilmektedir. Ne yazık ki, BBR3464 artan aktivitesi 50 ile uyumludur – 100 – daha yüksek toksisite, kat hangi10-12 kullanımını sınırlar. Ayrıca kolayca ilacın bir önemi, vücutta parçalanır 9 sağlam kanser çekirdek ulaşır.
Pikoplatin, 2-metil-piridin ligant (Şema 1), 13 ihtiva eden bir tek çekirdekli platin bazlı bir ilaçtır. Bu ilacın metil grubu biyolojik nükleofiller ile saldırılara karşı korur; , özellikle sistein ve peptitler / proteinler 14-16 ihtiva eden metionin. Bu nedenle, ilaç oldukça kararlıdır ve BBR3464 ve sisplatin hem de 17 ile karşılaştırıldığında kanser çekirdek ulaştığında çok daha yüksek bir konsantrasyona sahiptir. Bu azaltılmış reaktivitesi de pikoplatin BBR3464 ve sisplatin 10,18,19 ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir maksimum tolere edilen dozu anlamına gelir.
Bu proje, bu nedenle gelişmiş biyolojik stabilite ve daha az ciddi yan effe görüntülemek kazanılmış direnci aşmak için edebiliyoruz yeni ilaçlar üretmek BBR3464 ve pikoplatin özelliklerini birleştirmek için çalıştıcts (örneğin, Şekil 1). Bu şekilde, iki çekirdekli platin kompleksleri, bir dizi köprü bispiridin ligandlar 20 ile hazırlanmıştır. Ligandlar izonikotinik asit, ya da 2-metil-izonikotinik asit, değişken uzunluk diamino gibi onun türevleri ile amit birleştirme reaksiyonları kullanılarak yapılır. Transplatin iki mol eşdeğeri ile, ligandların bir mol eşdeğer reaksiyonu, arzu edilen platin kompleksleri (Şema 1) oluşur.
Bu çalışmada iki çekirdekli platin kompleksleri, potansiyel anti-kanser maddeler olarak sentezlendi. Bunu yaparken bispiridin köprü ligandlan izonikotinik asit ve değişken uzunluk diamino kullanarak bir amit birleştirme reaksiyonu ile sentezlendi. Daha önce 2-8 metilen grupları ve ilgili platin kompleksleri ile bispiridin ligand ve bunların metil analoglarının sentezi rapor edilmiştir. Bu yazıda, sentezi ve bir saflaştırma yöntemi, daha hızlı ve daha ucuz hale revize edilmiş ve 8, 10 ve 12 metilen …
The authors have nothing to disclose.
D2O | Aldrich | 151882 | 99.9% D |
DMSO-d6 | Aldrich | 156914 | 99.96% D |
1,8-diaminooctane | Aldrich | D22401 | 98% |
1,10-diaminodecane | Aldrich | D14204 | 98% |
1,12-diaminododecane | Aldrich | D1,640-1 | 98% |
Isonicotinic acid | Aldrich | I17508 | 99% |
1-Propylphosphonic anhydride solution | Aldrich | 431303 | 50 wt% in ethyl acetate |
Trans-diaminodichloridoplatinum(II) | Aldrich | P1525 | |
Dimethylsulfoxide | Sigma-Aldrich | Z76855 | >99.9%, anhydrous |
N,N’-dimethylformamide | Sigma-Aldrich | 227056 | 99.8%, anhydrous |
Triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886 | >99% |
Nylon filter membranes | Whatman | 7402-004 | Pore size, 0.2 µm |
Equipment | |||
Magnetic stirring hotplate | |||
Magnetic stirring bar | |||
Round bottom or three neck flask | |||
Rubber septums of sufficient size for chosen round bottom or three neck flask | |||
5 mL hypodermic syringes | |||
Hypodermic needles | |||
Rubber party ballons | |||
Rubber bands | |||
A source of N2 gas | |||
Rotary evaporator | |||
Drying oven | |||
NMR tubes | |||
NMR spectrometer | |||
500 mL beakers | |||
Glass or plastic pipettes |