Opmærksomhedskravet Set Shifting Opgave: Et mål for kognitiv fleksibilitet i mus
Summary
Målet med denne protokol er at udføre en adfærdsmæssig analyse såsom opmærksomhedskravet sæt skiftende opgave (AST) for at vurdere præfrontale cortex-medieret kognitiv fleksibilitet i mus.
Abstract
Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.
Introduction
Den opmærksomhedsgraden sæt skiftende opgave (AST) blev udviklet som et mål for opmærksomhed og kognitiv fleksibilitet i rotter over ti år siden 1,2. AST er modelleret efter den intradimensional / extradimensional komponent i Cambridge neuropsykologiske Test Automated Batteri (Cantab), som bruges til at identificere kognitiv dysfunktion hos mennesker og ikke-menneskelige primater 3,4. Mens evnen til at lære enkle regler forbliver intakt, til underskud i læring ændre et svar, når reglerne er ændret, er fundet i patienter, der lider af en række neuropsykiatriske lidelser (dvs., skizofreni, obsessiv-kompulsiv lidelse, depression), neurodegenerative lidelser (dvs. Parkinsons sygdom) og hos patienter med læsioner i præ-frontale cortex 5. Mere generelt er disse patienter beskrives som havende underskud i kognitiv fleksibilitet. Analoge underskud er blevet vist i både primater og gnavere Hvis læsioner to den præfrontale cortex er blevet fremkaldt 1,6-8. Disse underskud indikerer en tilstand af kognitiv manglende fleksibilitet eller en nedsat evne til at flytte opmærksomhedsgraden sæt.
En opmærksomhedsgraden sæt dannes, når et emne erfarer, at et regelsæt kan anvendes på komplekse stimuli for at differentiere relevante fra irrelevante signaler. For eksempel i AST, vil dyrene lære at være opmærksom og svare til den relevante cue (dvs. grave medium) og ignorere et irrelevant cue (dvs., lugt), ved at parre en foderbelønning med mediet. Denne forening derefter forstærket i de efterfølgende opgaver, hvor den type grave medium og lugt ændringer, men den parrede association mellem medium og belønning tilbage. Dette forstærkede regel danner en kognitiv sæt. To gange inden for de AST protokol måler aspekter af kognitiv fleksibilitet: vending og den ekstra-dimensionelle skift. Ved vending stadium, de tidligere negative stimuli inden for en dimensionellen (medium i dette eksempel) er nu positiv, hvilket udfordrer dyret til at ignorere de positive stimuli fra den foregående fase. For eksempel, hvis følte grave medium var de positive stimuli i den foregående etape og papir var de negative stimuli, nu det modsatte er tilfældet. Det udfordrer dyrets fleksibilitet i, at den skal opretholde den opmærksomhedskravet sæt (dvs. medium er den relevante dimension), mens ændre reglen lært for stimulus og belønning par i en dimension. Dannelsen af en opmærksomhedsgraden sæt anfægtes ved den ekstra-dimensionelle skift scenen, når det irrelevante dimension (lugt i dette eksempel) bliver den relevante dimension. En perseverative reaktion, som angivet ved en fortsat valg ved hjælp af den tidligere lært regel, enten stadium afspejler et underskud i kognitiv fleksibilitet.
Læsioner undersøgelser i både primater og gnavere har vist specifikke regioner i det præfrontale cortex kan tilskrives evnen til perfOrm særlige faser af AST 1,9. Læsioner til orbitofrontal cortex (OFC), har vist et underområde af den præfrontale cortex (PFC) for at inducere underskud i tilbageførsel læring på AST 8. Derudover læsioner til den mediale præfrontale cortex (MPFC) føre til særlige vanskeligheder i at udføre den ekstra-dimensionelle skift.
Mens talrige undersøgelser ved hjælp af AST er udført på rotter og ikke-menneskelige primater, har relativt få udnyttet AST som et mål for kognitiv funktion hos mus. I betragtning af den lethed af genmanipulation i mus, og det afgørende behov for at måle præfrontale cortex funktion i at studere en række lidelser, tilpasning og validering denne adfærdsmæssige foranstaltning i mus er et vigtigt supplement til forskning i sygdomme forbundet med PFC dysfunktion. Protokollen beskrevet her er en modifikation af proceduren Birrell og Brown 1, der er optimeret til anvendelse i mus og afspejler mange af muse-specic tilpasninger, der tidligere er blevet rapporteret 2,6,10-13.
Protocol
Representative Results
Discussion
Underskud i kognitiv fleksibilitet medieret af PFC udgør en betydelig invaliditet forbundet med en række neurologiske og neuropsykiatriske lidelser, og kan have en stor indvirkning på resultaterne og livskvaliteten for personer, der lider af disse sygdomme. Optimering af AST til brug i mus er afgørende for at undersøge genetiske fundament i sygdomme koblet til præfrontale kortikale medieret kognitiv dysfunktion. Vi har fundet, at den ovenfor beskrevne fremgangsmåde er en pålidelig måling af en specifik kognitiv…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Denne forskning blev støttet af tilskud R01-MH090127, P30-MH089868 fra National Institute of Mental Health og tildeling nummer UL1TR001120 fra National Center for Fremme Translationelle Sciences. Indholdet er alene forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter NIMH eller NCATS. Derudover vil vi gerne takker Dr. David Morilak for hans værdifulde ekspertise i at lede metodeudvikling tidligt.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description | |
| Testing Chamber | Fabricated in-house, specifications can be found in protocol | |||
| 3 0z. Ramekins | BIA Cordon Bleu | 900002S12 | Purchased on amazon.com | |
| Essential Oils: | Fronteir Natural Products Co-Op | Purchased on http://www.frontiercoop.com/prodlist.php?ct=anpceoeo | ||
| Clove Bud | 191114 | |||
| Red Thyme | 191140 | |||
| Lemon | 190810 | |||
| Cinnamon Leaf | 191111 | |||
| Rosemary | 191133 | |||
| Citronella Java | 191112 | |||
| Vanilla in jojoba oil | 191231 | |||
| Anise Seed | 191102 | |||
| Ginger | 191121 | |||
| Nutmeg | 191161 | |||
| Filter Paper, 9.0 cm diameter | VWR International | 28310-048 | Purchased on https://us.vwr.com/ | |
| Digging Media | ||||
| Raffia | Ashland 8 oz Raffia | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Green Felt | Creatology Basic Felt Forest/Dark Green 36 in x 36 in | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Brown foam | Creatology Fun Foam 18 x 12 in sheets (light brown/tan) | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1/2 cm x 2 cm rectangles |
|
| Crepe paper (yellow) | Celebrate It Paper Crinkle 4 oz yellow jumbo | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Ribbon (turqoise) | Celebrate It Wide Ribbon 4 in x 10 yd 100% polyester | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ cut into 1 cm x 1 cm squares |
|
| Metallic | Celebrate It Metallic Crinkle Gold 2 oz | n/a | Purchased on http://www.michaels.com/ Cut into 1/2" to 1" strips |
|
| Googly Eyes, 4 mm | ME4144 | Purchased on http://factorydirectcraft.com/index.php | ||
| Black Sequins, 3 mm | 8780BK | |||
| Pink Pom Poms, 1/4 inch | 1018221 | |||
| Pipe Cleaners, red | 108430 | |||
| Bedding material/sawdust | Obtained from in-house animal resources | |||
| Timer | Control Company | 5000 | Purchased on http://www.control3.com/5000p.htm | |
| Lightly sweetened dry breakfast cereal loops | HEB | Honey nut toasted oats used in the protocol described, any lightly sweet coated breakfast cereal is recommended | ||
Referências
- Birrell, J. M., Brown, V. J. Medial frontal cortex mediates perceptual attentional set shifting in the rat. J Neurosci. 20 (11), 4320-4324 (2000).
- Garner, J. P., Thogerson, C. M., Wurbel, H., Murray, J. D., Mench, J. A. Animal neuropsychology: validation of the Intra-Dimensional Extra-Dimensional set shifting task for mice. Behav Brain Res. 173 (1), 53-61 (2006).
- Nagahara, A. H., Bernot, T., Tuszynski, M. H. Age-related cognitive deficits in rhesus monkeys mirror human deficits on an automated test battery. Neurobiol Aging. 31 (6), 1020-1031 (2010).
- Rock, P. L., Roiser, J. P., Riedel, W. J., Blackwell, S. Cognitive impairment in depression: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. , 1-12 (2013).
- Stuss, D. T., et al. Wisconsin Card Sorting Test performance in patients with focal frontal and posterior brain damage: effects of lesion location and test structure on separable cognitive processes. Neuropsychologia. 38 (4), 388-402 (2000).
- Bissonette, G. B., et al. Double dissociation of the effects of medial and orbital prefrontal cortical lesions on attentional and affective shifts in mice. J Neurosci. 28 (44), 11124-11130 (2008).
- Chase, E. A., Tait, D. S., Brown, V. J. Lesions of the orbital prefrontal cortex impair the formation of attentional set in rats. Eur J Neurosci. 36 (3), 2368-2375 (2012).
- McAlonan, K., Brown, V. J. Orbital prefrontal cortex mediates reversal learning and not attentional set shifting in the rat. Behav Brain Res. 146 (1-2), 97-103 (2003).
- Dias, R., Robbins, T. W., Roberts, A. C. Primate analogue of the Wisconsin Card Sorting Test: effects of excitotoxic lesions of the prefrontal cortex in the marmoset. Behav Neurosci. 110 (5), 872-886 (1996).
- Bissonette, G. B., Powell, E. M. Reversal learning and attentional set-shifting in mice. Neuropharmacology. 62 (3), 1168-1174 (2012).
- Colacicco, G., Welzl, H., Lipp, H. P., Wurbel, H. Attentional set-shifting in mice: modification of a rat paradigm, and evidence for strain-dependent variation. Behav Brain Res. 132 (1), 95-102 (2002).
- Kos, T., Nikiforuk, A., Rafa, D., Popik, P. The effects of NMDA receptor antagonists on attentional set-shifting task performance in mice. Psychopharmacology (Berl). 214 (4), 911-921 (2011).
- Tait, D. S., Chase, E. A., Brown, V. J. Attentional Set-Shifting in Rodents: a Review of Behavioural Methods and Pharmacological Results. Curr Pharm Des. , (2013).
- Lapiz-Bluhm, M. D., et al. Behavioural assays to model cognitive and affective dimensions of depression and anxiety in rats. J Neuroendocrinol. 20 (10), 1115-1137 (2008).
- Brigman, J. L., Bussey, T. J., Saksida, L. M., Rothblat, L. A. Discrimination of multidimensional visual stimuli by mice: intra- and extradimensional shifts. Behav Neurosci. 119 (3), 839-842 (2005).
