이 문서에 설명 된 프로토콜의 목적은 강박 장애 (OCD)의 연구를 위해 쥐의 강박 같은 행동을 유도하는 것입니다. 이 동작은 레버를 눌러 응답이 식품 생산의 효과가 있음을 나타내는 신호를 감쇠하여 침전된다.
강박 장애 (OCD)의 신호 감쇠 쥐 모델에서, 가압 레버가 음식을 피드백하는 단서 화합물 자극 프레젠테이션 이어진다. 이 피드백은 나중에 음식없이 (레버를 눌러 응답을 발광 쥐없이) 자극의 반복 프리젠 테이션에 의해 감쇠된다. 다음 단계에서, 레버를 눌러 멸종 조건에서 평가된다 (즉, 어떤 음식이 제공되지 않음). 이 단계에서 쥐가 레버 프레스의 두 가지 유형, 보상을 수집하기위한 시도 뒤에되는 것과, 그리고 그렇지 못한를 표시합니다. 후자는 모델의 강박 같은 행동의 척도입니다. 래트는 피드백 신호의 감쇠가 발생하지 않은에서 제어 순서는 신호 감쇄 및 소멸의 효과를 구별하는 역할을한다. 신호 감쇠 모델은 강박 장애의 높은 검증 된 모델이고 있습니다 강박 같은 행동과 행동 사이에 차별화 반복하지만 N구약 강박. 또한 절차를 수행하는 동안 수집 된 측정은 테스트중인 그룹 사이의 차이에 대한 대체 설명을 제거하고 간 실험자의 변화에 의해, 양적 편견의 영향을받지 않습니다. 이 모델의 주된 단점은 고가의 장비가 어떤 기술 및 노하우가 다른 OCD의 모델 (십일일)에 비해 시간이 걸린다는 사실을 필요로한다는 사실이다. 모델은 약리학 적 및 비 – 약리학 적 조작의 방지 또는 친 강박 효과를 검출하고 반응성 행동의 신경 연구를위한 기판이 사용될 수있다.
일반 인구 1, 2의 3 % – 강박 장애 (OCD)는 1에 나타난다 주요 정신 질환이다. 강박 신경증을 앓고있는 사람들이 방해 재발, 원치 않는 생각 (강박 관념) 및 / 또는 반복적 인 의식 행동 (강박) 3. 강박 장애의 기초가 특정 신경 병리학 적 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않습니다. 그러나, 세로토닌 4-7, 8, 9 도파민과 글루타메이트 (10) 시스템의 참여는이 질환에서 입증되었다. 또한, 두정엽 내에서 안와 전두엽 피질을 cingulate 피질, 기저핵과 영역은 그 병태 생리 7,11-13에 연루되어있다. 마지막으로, 난소 호르몬의 수준의 변동과 관련된 삶의 이벤트 (예를 들면, 출산, 배란은) 그 제안, 트리거 또는 여성 환자의 14 ~ 16에서 강박 장애를 악화시킬 것으로보고되었다 <EM> 난소 호르몬은 OCD (17)의 조절 성 역할을한다.
강박 장애의 기초가되는 메커니즘을 제대로 이해하고 있기 때문에, 밀접하게 행동 및 신경 증상을 모방 적절한 동물 모델의 사용은 생물학적 기초에 대한 지식을 발전에 필수적이다. 또한, 이러한 모델은 새로운 라인 치료의 발전에 기여한다. 많은 환자들이 치료 내성 하나 또는 경험 18,19 증상만을 완화 부분이기 때문, OCD의 경우에 특히 적합하다. 실제로, 최근 몇 년 동안, (20-28 검토) 강박 장애의 유전 적, 약리학 및 행동 동물 모델 확장과이 질환에 대한 우리의 지식을 전진했다.
OCD의 가장 광범위하게 사용 행동 동물 모델 중 하나는 신호 감쇠 쥐 모델이다 (검토를 위해, 29 참조). 모델 뒤에 이론적 가정은 피드백의 적자가 관련된 것입니다목표 지향적 행동의 성공적인 성능과 응답 30 ~ 37 강박에 이르게. 조엘과 동료 (28)에 의해 개발 된 모델은, 쥐의 조작 적 행동을 기반으로합니다. 초기 훈련 중에 쥐가 레버를 누른 후 음식 펠릿으로 보상된다. 성공적인 레버를 눌러 외에 잡지 빛과 톤의 발병을 트리거합니다. 이 레버를 눌러 응답이 음식의 전달하게되었다 피드백 쥐를 제공합니다. 다음으로, 보상의 전달을 신호하는 자극의 능력이 의도적으로 반복 보상없이 제시하여 감소 (중요한 것은, 상자에는 레버는이 단계에서 없다). 강박 같은 동작 훈련의 마지막 단계에 나온다. 멸종 조건 하에서 수행되는이 시험 단계 동안, 레버를 눌러이 아닌 식품 보상의 자극의 제시가옵니다. "강박"문제는 여러 레버 프레스로 표현되는 쥐의 암컷 후보상을 수집하려고 아니다. 방지 / 친 강박 효과 "반응성"레버 프레스의 수가 증가 / 감소로 표현된다. 신호 감쇠가 소멸을 수반하기 때문에, 신호의 감쇠 효과 사이 흡광 자체의 구분하는 것이 중요하다. 따라서 대조군 (일반 흡광 기)에서 화합물 자극 테스트 단계 전에 감쇠되지 않는다. 반 / 프로 강박 효과가 치료는이 그룹의 "강박"레버 프레스의 수를 변경해서는 안된다. (자세한 내용은, 29 참조).
"강박"레버 프레스 강박 장애 환자에 의해 표시되는 강박 행동의 과장과 불필요한 자연을 모방. 따라서 신호 감쇄 모델 좋은 얼굴 유효성을 표시한다. 또한,이 모델의 실험 결과는 좋은 예측을 가지며 (20,21 검토)을 구성 유효성을 보여준다. 모델의 페이지redictive 유효성 항 강박을 갖도록 강박 레버가 가압 강박 증상 (38, 39)뿐만 아니라 의해 밝혀졌다 시상 핵 (40), 고주파 자극을 개선하는 것으로 알려진 약물에 의해 감쇠되는 것을 보여주는 연구로부터 도출 인간의 강박 장애 환자 (41, 42)에 효과. 또한, OCD 치료에 비효율적 몇몇 약물은 모델 (38, 39)의 반 강제적 효과를 발휘하지 않는 것으로 밝혀졌다. 연구는 유사한 신경 메커니즘은 강박 장애 징후 및 쥐에서 신호 감쇠에 의해 유도 된 강박 같은 행동에 모두 관여하는 것을 나타 내기 때문에이 모델은 또한, 좋은 구성 타당도를 표시합니다. 따라서, 43-46 세로토닌, 도파민 39,46 및 47 글루타메이트 시스템의 개입뿐만 아니라 반응성 가압 레버에 입증되었다 40,44,48-50 OCD 관련된 뇌 영역의 관여. 또한, 난소호르몬은 강박 가압 레버 (51)의 암컷을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 신호 감쇠 모델은 강박 장애의 신경 기판을 탐험하고 새로운 반 강제적 인 치료를 선별하기위한 강력한 도구입니다. 신호 감쇠 모델의 임상 상관 관계와 강박 장애 연구의 유용성과 응용 프로그램의 철저한 설명은 20-22,29를 참조하십시오.
강박 장애의 신호 감쇠 쥐 모델은 강박 같은 행동의 연구를위한 강력한 행동 모델이다. 모델은 높은 얼굴, 예측 표시하고 유효 기간 (20, 21)를 구성하고, 광범위하게이 문제 39,43-45,48의 신경 기판을 연구하는 데 사용 된, 약리학 조작 38,39,43,47,53에 대한 응답, (54)과 난소 호르몬 (51)에 의해 뇌 심부 자극 40,46,50 및 변조. 따라서,이 모델은 강박 장애의 연구를위한 유용한 동물 모델이다.
강박 레버를 눌러 신호 감쇠 모델 (예 : 멸종 버스트와 보속 행위 등) 다른 실험적으로 유도 된 반복적 인 행동에 비해 몇 가지 장점을 가지고있다. 첫째, 레버를 눌러 인간의 강박 행동에 잘 종종 신경증 등으로 불린다 다른 반복적 인 행동의 유효성 반면에 설립되었습니다 강박의 관련성이 낮거나20 ~ 22 테스트 적이있다. 특히, 행동 반복 / perseveration 다양한 정신 장애 55-62 따라서 공유 현상 등 강박 같은 대상의 적절한 검증 동작이 중요하다. 또한, 다양한 행동 조치 반응성 차이를 대체 설명을 제거에 도움을 (즉, 비 – 강화 레버 또는 일반적인 숫자에 프레스 번호 쥐 테스트 단계 동안 수행 코 – 찌른다) PTSA 과정 중에 수집 레버를 눌러 그룹 사이에 테스트중인. 예를 들어, 과도한 레버 가압 그것이 가장 가능성이 비 – 강화 레버 프레스의 수의 증가를 동반 될 경우 모터 활성의 일반적인 증가를 반영 할 수있다 (따라서,이 측정 값은 테스트하는 필요성을 제거 같은 오픈 필드 테스트 등의 추가 절차에서 쥐). 한편, 코 (P)의 수의 증가로 이어질 일반적인 조작하는래트는 수행 okes의 감소로 이어질 가능성이 강박 레버 가압 그들은 진정한 항 강박 효과를 가지지 않더라도. 심지어 시험 전에 수집 된 추가 조치 (레버 프레스 훈련 단계에서 과도한 레버 프레스, 신호 감쇠 단계에서 완성 된 임상 시험) 가능성을 제거하기 위해 실험을 할 수 있다는 점에서 이전의 차이에서 테스트 단계 줄기에 그룹 사이의 차이 학습. 특히, 과정의 다양한 단계에서 수집 된 모든 조치 간 실험 변동성 양적, 따라서 편견이 아닌 주관적인 해석에 부여 및 영향을받지 않습니다.
신호 감쇠 모델의 단점은 특별한 장비 (컴퓨터 조작 조건화 상자,이 상자의 동작을위한 적절한 소프트웨어 등)을 필요로한다는 사실이다. 이것은 능숙 숙련 된 인력을 필요로 수행하는 것이 비용과 다소 복잡한 모두 있습니다광고 호크 문제 해결 및 장비의 일상적인 유지 보수 모두. 또한 때문에 모델보다 오히려 자발적 행동에 기초하여 학습하고,이 다단으로 구성되어 있기 때문에, 비교적 시간 소모적 (십일일) OCD의 다른 동물 모델의 일부와 비교된다. 그러나, 우리의 경험에서, 적절한 교육 전문성 지극히 용이 취득 절차를 수행하기 위해 필요한. 모든 장비는 컴퓨터 제어 거의 완전 자동이기 때문에 또한, 쥐의 큰 그룹은 시간 비용을 절감, 효율적으로 동시에 실행할 수 있습니다. 또한, 결과는 쉽게 계산되고 서, 부호화, 특별한 처리를 필요로하지 않는다. 마지막으로, 조건화 상자 다용도이며, 획득되면, 그들은 그들이 매우 경제적 인 제조, 감쇠 된 신호에 부가 적으로 다양한 행동 절차에 사용될 수있다.
사용할 때 고려해야 할 또 다른 고려 사항,모델 인해 길고 다단계 특성상 만성 치료 연구 또는 개발에 적합하지 않을 수 있다는 것이다. 행동 절차의 초기 단계에서 쥐의 학습에 영향을 미치지 않기 위해, 만성 치료의 투여는 더욱 시간이 비싼 절차를 만드는 절차에 브레이크를 필요로한다. 또이 틈은 즉시 테스트 단계 전에 자리를 차지할 수 없으며, 따라서, 쥐 투여 신호 감쇠 단계를 받게 될 것이다 만성 치료도 테스트 단계 전에 자신의 행동을 변경하고의 해석을 할 수 치료의 영향 아래에있는 동안 문제가 발생합니다. 때문에 모델의 긴 특성, 다시, 개발 연구에 관해서는, 그것은 매우 젊은 쥐 (시험 당일에 예를 들어, 미만 46 일된 쥐)을 위해 사용하는 것은 불가능하다. 또한, 래트 각 연령대의 새로운 연구는 쥐 훈련에 필요한 결정, possibilit을 제외한, 다시 시험 될 수 없다길이의 설계를 사용하여, Y.
위에서 언급 한 신호 감쇠 모델의 중요한 측면은 강박 가압 레버가 쥐 발정주기 (51)을 따라 난소 호르몬 수치의 변동에 의해 조절된다는 사실이다. 이 측면은 여성 생식 호르몬 강박 행동에 영향을 미치는 기전을 연구에 관심이 연구자 중요하다. 레버를 눌러 테스트되지 않은 강박에 남성 성선 호르몬의 영향, 이러한 또는 다른 요인 모델에서 다른 대응책의 변화와 같은 모델의 남성의 성능에 영향을 미치는 있지만 것은 남성과 여성의 쥐 (51)과 유사합니다. 따라서, 성선 호르몬의 역할을 연구하고자하지 않는 연구원들은 이러한 호르몬의 레벨을 측정하지 않고 암수 랫트를 사용할 수있다.
요약하면, OCD의 신호 감쇠 쥐 모델의 일부 이러한 단점에도 불구하고 그것의 길이와 같은이 특수 장비가 필요하고 몇 가지 기술적 인 지식, 그것은 쥐에서 강박 행동을 평가하는 민감하고 신뢰할 수있는 방법을 제공한다는 사실. 또한, 자연 속에서 진정으로 강박없는 이러한 행동과 다른 반복 / 보속 행동을 구별 할 수 있습니다. 이와 같이, 이것은 추정 안티 신경증의 치료 평가를위한 우수한 모델이며,이를 이용한 연구는 아직 잘 이해 OCD의 신경 기판에 대한 우리의 지식을 확장하는데 사용될 수있다.
The authors have nothing to disclose.
This research was supported by the Israel Science Foundation (grant No. 592/12) to DJ
Name of the Material/Equipment | Company | Catalog Number | Comments/ Description |
Modular Test Chamber for Rats | Campden Instruments Ltd. | Model 80003M | |
Pellet Trough for Modular Chamber with Head Entry and Door | Campden Instruments Ltd. | Model 80210M-R | |
Low Profile Retractable Response Lever | Campden Instruments Ltd. | Model CI4460-M | 2 levers per chamber |
Stimulus Lights | Campden Instruments Ltd. | Model 80221 | |
Pellet Dispenser with 45mg Interchangeable Pellet Size Wheel | Campden Instruments Ltd. | Model 80209-45 | |
Mouse Nosepoke with Stimulus Light | Campden Instruments Ltd. | Model 80116S | |
Sonalert Audible Stimulus System | Campden Instruments Ltd. | Model SC628 | |
ABET II Complete Starter Package with 220VAC/50Hz Power Supply | Campden Instruments Ltd. | Model 88501*C | |
Sound Attenuating Chamber | Campden Instruments Ltd. | Model 80600A-SAC | Equipped with a peephole and a 28 volt DC ventilation fan pannel |
Animal Behavior Environment Test system (ABET) II | Lafayette Instrument Neuroscience, Indiana, USA | Model 89501 | |
Personal computer with a minimum 1.8 GHz Processor | Running Microsoft Windows XP (SP3), or Win7 | ||
45-mg dust-free precision pellets | PMI Nutrition International, Indiana, USA | Formula. P/AlN-76A | Keep the containers tightly closed to protect from moisture. |