Fare Modelinde Kuruluş ve İYE ve CAUTI Karakterizasyonu
Summary
The ability to model urinary tract infections (UTI) is crucial in order to be able to understand bacterial pathogenesis and spawn the development of novel therapeutics. This work’s goal is to demonstrate mouse models of experimental UTI and catheter associated UTI that recapitulate and predict findings seen in humans.
Abstract
İdrar yolu enfeksiyonları (İYE) son derece yaygın bir morbidite nedenidir ve antibiyotik tedavisine giderek dirençlidir. Dişiler orantısız İYE tarafından tutulmuş olan: Bütün kadınların% 50'si yaşamları boyunca bir İYE olacak. Ayrıca, ilk İYE yaşam, ağrı ve rahatsızlık, günlük faaliyetlerin bozulması kalitesinde ciddi bozulma bazı acı sık nüks ile nüks yaşayacaktır var bu kadınların% 20-40, sağlık maliyetleri artmıştır ve birkaç tedavi seçenekleri diğer uzun süreli antibiyotik profilaksisi daha. Üropatojenik Escherichia coli (UPEC) İYE edinilen toplumun temel etkenidir. Kateter ilişkili ÜSE (CAUTI) bir milyon yılda ABD'de olaylar ve dramatik sağlık masrafları için muhasebe en yaygın hastane kökenli bir enfeksiyondur. UPEC ayrıca CAUTI birincil nedeni iken, diğer etkenler de dahil olmak üzere Enterococcus artan öneme sahiptirfaecalis'in. İşte bu insan hastalıklarının klinik özellikleri birçok recapitulate iki köklü fare modellerini kullanmaktadır. İYE için, C3H / HeN modeli konak yanıtları, IBC oluşumu ve ipliklenmenin dahil insanlarda gözlenen UPEC virulans özellikleri birçok özetlediği. CAUTI, kateter, mesane implantlar korumak C57BL / 6 fareleri kullanan bir model için, E. duyarlı olduğu gösterilmiştir faecalis'in mesane enfeksiyonu. Bu temsili modeller yeni terapötik ve yönetim veya önleme stratejilerinin geliştirilmesine öncülük etmektedir İYE hastalığın patogenezinde içine çarpıcı yeni anlayışlar kazanmak için kullanılmaktadır.
Introduction
İdrar yolu enfeksiyonları (İYE) en sık görülen bakteriyel enfeksiyon hastalıklarından biridir ve İYE edinilen kazanım, toplum ve hastane kaynaklı mekanizmasına dayanan iki kategoriye ayrılabilir. Toplum kökenli İYE sık sık aksi takdirde sağlıklı kadın ve çalışmalarda meydana kadınların yaklaşık% 50'si yaşamları 1 en az bir İYE olacaktır göstermiştir. Ayrıca, nüks önemli bir sorundur. Bir başlangıç akut enfeksiyon olan bir kadın antibiyotik tedavisi ve birçok kadın sık nüks 2 yaşamaya devam uygun olmasına rağmen altı ay içinde ikinci bir enfeksiyonu olan bir% 25-40 şansı var. Bu enfeksiyona neden olan bakteriler de giderek daha fazla antibiyotiğe dirençli karıştırıcı tedavi protokolleri 3-6 hale gelmektedir. İYE hastalığın etkilerini ve yaygınlığını vurgulayan ABD'de sağlık ile ilgili giderler yaklaşık 2,5 milyar dolara mal bireylerin milyonlara her yıl etkiler1,7 .Nosocomial esas olarak kalıcı kateter gibi yabancı cisimlerin varlığı ile ilişkilidir İYE satın almıştır. Kateter ilişkili İYE (CAUTI) bu tür enfeksiyonların 8% 70-80 ~ muhasebe, İYE edinilen en sık görülen hastane kalır. Ayrıca, CAUTI artmış morbidite ve mortalite ile ilişkili ve ikincil kan dolaşımı enfeksiyonlarının 9 en sık nedenidir olduğunu.
İYE edinilen UPEC ilişkili topluluk cinsel ilişki, kötü hijyen veya farklı konak arasındaki diğer mikrobik nüfus dinamikleri sırasında mekanik manipülasyonu yoluyla gastrointestinal sistemde rezervlerden mesane içine bakterilerin giriş kaynaklandığı 10'a nişler düşünülmektedir. Bir kez mesane içinde UPEC kapsül, demir toplama sistemleri, toksinler, bir virülans plazmid, tRNAs, patojenite adaları ve patogenezde rol oynadığı gösterilmiştir kolonizasyon faktörleri de dahil olmak üzere çok sayıda virülans faktörleri, istihdam <sup> 11-14. UPEC kolonizasyon kurulması için kritik, UPEC da stereokimyasal özgüllük 15 reseptörlerini tanıyan yapışkan hastabakıcı usher yolu (CUP) pili çok tip kodlar. FimH adezin uçlu tip 1 pili, UPEC ile ifade edilmektedir ve her ikisi de, insan ve fare keseli 18 lümen yüzeyi üzerinde ifade edilir uroplakins 16 ve α-1, β-3 integrinleri, 17 manosile bağlar. Bu FimH aracılı etkileşimler bakteri kolonizasyonu ve yüzeyel epitel hücrelerinin 19,20 işgali kolaylaştırmak. Tek bir bakteri hızla olgunlaşması üzerine, ~ 10 4 bakteri 21 içerebilir bir hücre içi bakteri topluluğu (IBC) oluşturmak için bölebilirsiniz nereye kez hücre içinde, UPEC sitoplazmaya kaçabilir. IBC formasyonu en az altı farklı fare soylarında gösterilmiştir, C3H / Hen, C3H / HeJ, C57BL / 6, FMA, FVB / NJ ve BALB / c ve farklı UPE bir çok çeşitliC suşları ve diğer Enterobacteriaceae 22-24. Ancak IBC formasyonunun zamansal ve uzamsal farklılıklar fare arka plan ve enfekte UPEC gerginlik bağlı olarak değişebilir. C3H Giriş / prototip UPEC ile enfekte HeN fareler UTI89 suşları veya CFT073, IBC formasyonu gibi erken 3 HPI (saat sonrası enfeksiyonu) gibi bakterilerin küçük biyokütlelerin olarak görüntülenebilir. Bu topluluk genişletmeye devam ediyor ve çubuk şekilli bakteriler terminal farklılaşmış yüzeysel şemsiye hücrelerinin sitoplazmik alan büyük bir yüzdesini işgal zaman kalkınma yaklaşık 6 HPI bir "orta noktası" ulaştığında benzer boyutları görüntüleyen çoğunluğu ile nispeten senkron bir şekilde bu erken IBC formu ve morfolojisi. ~ 8 hpi bir basilinin gelen IBC değişim bakteri morfolojisi koklar için. IBC doğada geçicidir. Böylece, bakteriyel nüfusunun sürekli genişleme 12-18 hpi sonuçlarından IBC olgunlaşma, hücre wi dışarı onların ipliklenmenin ve dağılma ardındankomşu hücreler 23 sonraki yayılmasını th. Bu nedenle, IBC hücresi konak bağışıklık tepkilerinin ve antibiyotikler 25 korunmuş bir ortamda hızlı bir bakteri büyümesi sağlar. farelerde görülür UPEC enfeksiyonun farklı aşama, aynı zamanda, insanlarda 22,26-28 İYE modellemek için kullanılabilecek yararlı bir araç olarak İYE fare modelini destekler, bu IBC ve ipliklenmenin olarak insanlarda görülür.
Kadınların çoğunluğu yaşamları boyunca bir İYE yaşarken, bu enfeksiyonların sonucu sık tekrarlayan sistit, hiçbir nüks akut kendini sınırlayan enfeksiyon uzanabilir. Dahası, çalışmalar genetik bir bileşeni İYE yatkınlık 29 katkıda düşündüren, İYE güçlü ailesel geçtiği gösterilmiştir. Biz kliniklerde görülen farklı İYE sonuçları kendilenmiş fare suşlarının 30 arasında deneysel UPEC enfeksiyonu farklı sonuçların tarafından yansıtılmış olabilir bulduk. Örneğin, C3H / HeN, FMADBA ve C3H / HeOuJ fare bulaşıcı bir doza bağlı bir şekilde, kalıcı, yüksek titre bakteriler (> 10 4 koloni oluşturan birim (CFU) / ml), yüksek titre bakteriyel özelliği uzun ömürlü, kronik sistit, duyarlı kurban mesane yükü> 4 hafta sonrası enfeksiyon (TEFE), kronik inflamasyon ve ürotelyal nekroz. Bu fareler de kronik sistit gelişimi için biyobelirteçleri olarak hizmet ilk 24 HPI içinde IL-6, G-CSF, KC ve IL-5 serum seviyelerini gösterir. Plasebo çalışmaları İYE sistit ilk belirtiler sonra birkaç hafta boyunca kendi idrarda bakteri yüksek düzeyde tutacaktır karşılaşan kadınların büyük bir yüzdesi antibiyotik tedavisi 31 verilmediği takdirde göstermiştir ki gibi bu doğru, bazı kadınlarda İYE doğal seyrini temsil edebilir , 32. Dahası, C3H / HeN fareleri kullanılarak, kronik sistit öyküsü sonraki şiddetli tekrarlayan enfeksiyonlar için önemli bir risk faktörü olduğunu gördük. Tekrarlayan İYE çoğu si iseİYE ve C3H / HeN fare gnificant klinik bulgusu şu anda önceki maruz kaldıktan sonra artan yatkınlık özetlediği tek okudu modeldir. İkinci İYE sonuç Akut UPEC enfeksiyonu yaklaşık bir hafta içinde mesane iltihabı ve bakteriüri çözünürlüğe sahip, kendini sınırlayan nerede C57Bl / 6 fareler değinmeyecek. İlginç olarak, bu modelde, UPEC kolaylıkla UPEC potansiyel insanlarda 33 aynı suşu tekrarlayan İYE dair bir yöntemi, 34 açıklayan bir aktif İYE yeniden başlatmak için atıl bir durumda ortaya çıkan yeteneğine sahip olan mesane dokusu içinde hareketsiz hücre içi rezervuarlar oluştururlar.
İYE duyarlılık genetik etkilere ek olarak, mesane içine bir kateter giriş büyük bir enfeksiyona sahip olarak bir enfeksiyon neden olabilecek bakteri dizi artan olasılığını artırır. Bu insan idrar kateterizasyon histolojik neden olduğu gösterilmiştir venedeniyle mekanik sağlam bir inflamatuvar yanıt ile sonuçlanan stres, pul pul dökülme, lamina propria ve submucusa, ürotelyal incelme ödem ve ürotelyum ve böbrek 35,36 mukozal lezyon mesanede immünolojik değişiklikler. Buna ek olarak, kateter ve böylece CAUTI neden çeşitli türleri tarafından kullanılan bir ortam yaratmak bakteriyel bağlanması için bir yüzey temin eder. UPEC hala büyük bir katkı olmakla birlikte, Enterococcus faecalis bu CAUTI 37% 15 oluşturmaktadır. E. faecalis ciddi bir sağlık sorunu 38 poz, direnç ortaya çıkması vankomisin ile antibiyotiklere dirençli giderek hale geliyor. E. faecalis toksinler ve kateter ve epiteline 38 hem tutturmak için gerekli adezinler dahil olmak üzere birçok virülans faktörleri sahiptirler. Üriner kateterizasyon sırasında, ev sahibi idrar yolu 39,40 mikrobiyal yapışma, çarpma ve yayılması savunmasızdır. E. faecabir mekanizmanın parçası mesane inat ve bir fare CAUTI modelinde 41 çoğaltılamaz böbrekler için yaymak olarak lis kateter üzerinde bir biyofilm oluşturmaktadır. Son zamanlarda, üriner kateter içinde gösterilmiştir, fibrinojen (FG) enflamatuar yanıtın bir parçası olarak mesane içine salınır. Fg mont kateter mesanede birikir ve E. için önemlidir faecalis biyofilm oluşumu, bir ek iskele olarak işleyen. CAUTI bir C57BL / 6 fare modelinde, o keşfettik E. faecalis biyofilm kateter üzerinde oluşumu ve mesane böylece sebat, özellikle ucu adhesin EbpA EBP pilus bağlıydı. Biz EbpA N-terminal alanı, özellikle kateter kaplama FG bağlanır olduğu bulunmuştur. Buna ek olarak, tespit E. faecalis enfeksiyon sırasında metaboliti kaynağı, böylece biyofilm oluşumunu 42 artırılması olarak FG kullanır.
Fare model under kritik kanıtlanmıştırzanmıştır yanı sıra idrar yolu enfeksiyonu ve CAUTI 41 klinik belirtilerini tahmin. Bu yazıda sistit UPEC inokulum hazırlanması göstermek UTI89 ve C3H / HeN farelerin transüretral aşılama izole. Ayrıca, E. kateter C57BL / 6 farelerinde yerleştirilmesi ve aşılama için bir protokol göstermektedir faecalis'in OG1RF süzün. Bu tekniklerin her ikisi de farelerde tutarlı ve güvenilir üriner veya CAUTI yol açar. Biz de kronik veya tekrarlayan sistit analizi için akut sistit ve idrar toplama sırasında IBC oluşumunu gözlemlemek için kullanılan teknikleri gösterilecek. C3H / HeN fareler ilk bakteri istilası, IBC formasyonu, ipliklenmenin ve kronik sistit 23,33,43 geliştirilmesi dahil olmak üzere UPEC patogenezinde yönlerini incelemek için kullanılmıştır. Bu hastalık oluşturma parametreleri de diğer fare arka 22,33 çeşitli çalışmalar yapılmıştır. CAUTI için C57BL / 6 modeli müteakip bakteriyel işbirliği ile mesane içine yabancı cisim implantasyonu için izin verir7 gün boyunca muhafaza edilebilir lonization, enfeksiyon sonrası 41. Bu modeller daha sonra değinmeyecek veya klinik insan popülasyonlarında gözlenmiştir çok olan konak yanıtları, yıkmak için bakteriyel hastalık mekanizmaları, İYE ev sahipliği yanıtları ve mekanizmaların değerlendirilmesi için yararlı olmuştur.
Protocol
Representative Results
Discussion
Komplike olmayan topluluk İYE birkaç milyon birinci basamak ziyaretleri her yıl 46 için muhasebe yaygın ve masraflı enfeksiyonudur satın aldı. Buna ek olarak, Cautis artık CAUTI 45 edinilen hastaneden kaynaklanan tedavi eklenen maliyet sağlayıcıları tazmin Medicare ve Medicaid Hizmetleri Merkezleri gibi sağlık sağlayıcıları için son derece pahalı hale gelmiştir ortak sağlık edinilen enfeksiyon vardır. Bu protokollerin açıklandığı İYE, hem komplike olmayan sistit ve CA…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu iş için finansman, ORWH SCOR P50 DK064540 tarafından RO1 DK 051406, RO1 AI 108749-01, F32 DK 101171, ve F32 DK 104516-01 sağlandı.
Materials
| Material for catheter and needle preparation: | |||
| 30ga needles | BD Precision Glide | 305106 | 30Gx ½ (0.3 mm x 13mm) |
| PE10 polyethylene tubing | BD | 427400 | Inside diameter -0.011 in (0.28 mm); outside diameter – 0.024 in (0.61 mm) |
| RenaSIL 025 platinum cured silicon tubing | Braintree Scientific, Inc | SIL 025 | inside diameter-0.012 x outside diameter 0.025, 25 ft coil |
| Material for infections: | |||
| Isoflourane – Isothesia | Butler Schein | 29405 | 250 mL |
| Clear Glass Straight-Sided Jar | Kimble Chase | 5413289V 21 | |
| Stainless Steel Tea Infuser | Schefs-Amazon | Premium Loose Leaf Tea Infuser By Schefs – Stainless Steel – Large Capacity – | |
| Non-sterile cotton balls | Fisherbrand | 22-456-880 | |
| 50 ml Falcon tubes | VWR | 89039-660 | |
| Isotec 3 -vaporizer | Ohmeda | 1224478 | |
| Ear punch | Fisher Scientific | 13-812-201 | (when necessary) |
| Betadine solution | Betadine solution | 10% Povidie-iodine topical solution | |
| Q-tips | Fisher Scientific | 22-037-924 | 6 in |
| Diapers for bench | Fisherbrand | 14206 63 | Absorbent Underpads (20”X36”mats) |
| Surgical lubricant | Surgilube | 0281-0205-36 | |
| Dissecting scissor | Fine Science tools, INC | 14084-08 | |
| Micro-Adson Forceps | Fine Science tools, INC | 11018-12 | |
| 1 ml syringe | BD | 309659 | Tuberculin slip tip |
| Parafilm | Bemis | PM996 | 4 in x 125 FT |
| Eppendorf rack | Fisherbrand | 05-541-1 | |
| Eppendorf tubes | MIDSCI | AVX-T-17-C | |
| Harvesting catheters, bladders and kidneys: | |||
| Homogenizer | PRO Scientific INC | Bio-Gen Pro 200 | |
| 5 ml polypropylene round-bottom tube | BD | 352063 | for organ homogenization |
| Paper towel | Georgia-Pacific | ||
| Ethanol | Pharmco-AAPER | 11100020S | 200 proof |
| Costar™ Clear Polystyrene 96-Well Plates | Corning | 3788 | |
| 1X Phosphate sodium saline | Sigma-Aldrich | P3813 | |
| BRANSONIC Ultrasonic cleaner 1210 | Branson Ultrasonics Corporation | 1210 | |
| IBC materials: | |||
| 6-well tissue culture test plate | Techno Plastic Products | 92006 | |
| Pins | Fine Science Tools | 26002-20 | |
| Sylgard 184 | Dow Corning | 3097358-1004 | Silicone Elastomer Kit |
| X-gal (5-bromo-4-chloro-3-indolyl-b-D-galactoside) | Invitrogen | 15520-034 | Ultrapure |
| N, N-Dimethylformamide | Sigma Aldrich | D4551 | |
| MgCl2 (Magnesium chloride) | Sigma Aldrich | M8266 | |
| Sodium deoxycholate | Sigma Aldrich | D6750 | |
| Nonidet-P40 | Roche | 11754599001 | Octylphenolpoly(ethyleneglycolether)n |
| Potassium hexacyanoferrate(II) trihydrate (K-ferrOcyanide) | Sigma Aldrich | P3289 | |
| Potassium hexacyanoferrate(III) (K-ferrIcyanide) | Sigma Aldrich | 60299 |
Referências
- Foxman, B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Dis Mon. 49, 53-70 (2003).
- Foxman, B., et al. Risk factors for second urinary tract infection among college women. American journal of epidemiology. 151, 1194-1205 (2000).
- Gupta, K., Hooton, T. M., Stamm, W. E. Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated community-acquired urinary tract infections. Annals of internal medicine. 135, 41-50 (2001).
- Gupta, K., Hooton, T. M., Stamm, W. E. Isolation of fluoroquinolone-resistant rectal Escherichia coli. after treatment of acute uncomplicated cystitis. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 56, 243-246 (2005).
- Gupta, K., Sahm, D. F., Mayfield, D., Stamm, W. E. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community-acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 33, 89-94 (2001).
- Gupta, K., Scholes, D., Stamm, W. E. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. Jama. 281, 736-738 (1999).
- Jarvis, W. R. Selected aspects of the socioeconomic impact of nosocomial infections: morbidity, mortality, cost, and prevention. Infect Control Hosp Epidemiol. 17, 552-557 (1996).
- Lo, E., et al. Strategies to prevent catheter-associated urinary tract infections in acute care hospitals: 2014 update. Infection control and hospital epidemiology : the official journal of the Society of Hospital Epidemiologists of America. 35, 464-479 (2014).
- Foxman, B. The epidemiology of urinary tract infection. Nature reviews Urology. 7, 653-660 (2010).
- Hooton, T. M., Stamm, W. E. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am. 11, 551-581 (1997).
- Hannan, T. J., et al. LeuX tRNA-dependent and -independent mechanisms of Escherichia coli. pathogenesis in acute cystitis. Molecular microbiology. 67, 116-128 (2008).
- Cusumano, C. K., Hung, C. S., Chen, S. L., Hultgren, S. J. Virulence plasmid harbored by uropathogenic Escherichia coli. functions in acute stages of pathogenesis. Infection and immunity. 78, 1457-1467 (2010).
- Dhakal, B. K., Mulvey, M. A. The UPEC pore-forming toxin alpha-hemolysin triggers proteolysis of host proteins to disrupt cell adhesion, inflammatory, and survival pathways. Cell host & microbe. 11, 58-69 (2012).
- Garcia, E. C., Brumbaugh, A. R., Mobley, H. L. Redundancy and specificity of Escherichia coli. iron acquisition systems during urinary tract infection. Infection and immunity. 79, 1225-1235 (2011).
- Bergsten, G., Wullt, B., Svanborg, C. Escherichia coli., fimbriae, bacterial persistence and host response induction in the human urinary tract. International journal of medical microbiology : IJMM. 295, 487-502 (2005).
- Zhou, G., et al. Uroplakin Ia is the urothelial receptor for uropathogenic Escherichia coli.: evidence from in vitro FimH binding. J Cell Sci. 114, 4095-4103 (2001).
- Eto, D. S., Jones, T. A., Sundsbak, J. L., Mulvey, M. A. Integrin-mediated host cell invasion by type 1-piliated uropathogenic Escherichia coli. PLoS Pathog. 3, e100 (2007).
- Taganna, J., de Boer, A. R., Wuhrer, M., Bouckaert, J. Glycosylation changes as important factors for the susceptibility to urinary tract infection. Biochemical Society transactions. 39, 349-354 (2011).
- Mulvey, M. A., et al. Induction and evasion of host defenses by type 1-piliated uropathogenic Escherichia coli. Science. 282, 1494-1497 (1998).
- Mysorekar, I. U., Mulvey, M. A., Hultgren, S. J., Gordon, J. I. Molecular regulation of urothelial renewal and host defenses during infection with uropathogenic Escherichia coli.. The Journal of biological chemistry. 277, 7412-7419 (2002).
- Schwartz, D. J., Chen, S. L., Hultgren, S. J., Seed, P. C. Population Dynamics and Niche Distribution of Uropathogenic Escherichia coli. during Acute and Chronic Urinary Tract Infection. Infect. Immun. 79, 4250-4259 (2011).
- Garofalo, C. K., et al. Escherichia coli. from urine of female patients with urinary tract infections is competent for intracellular bacterial community formation. Infection and immunity. 75, 52-60 (2007).
- Justice, S. S., et al. Differentiation and developmental pathways of uropathogenic Escherichia coli. in urinary tract pathogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 101, 1333-1338 (2004).
- Rosen, D. A., et al. Utilization of an intracellular bacterial community pathway in Klebsiella pneumoniae. urinary tract infection and the effects of FimK on type 1 pilus expression. Infection and immunity. 76, 3337-3345 (2008).
- Anderson, G. G., et al. Intracellular bacterial biofilm-like pods in urinary tract infections. Science. 301, 105-107 (2003).
- Robino, L., et al. Detection of intracellular bacterial communities in a child with Escherichia coli. recurrent urinary tract infections. Pathogens and disease. 68, 78-81 (2013).
- Rosen, D. A., Hooton, T. M., Stamm, W. E., Humphrey, P. A., Hultgren, S. J. Detection of intracellular bacterial communities in human urinary tract infection. PLoS Med. 4, e329 (2007).
- Horsley, H., et al. Enterococcus faecalis subverts and invades the host urothelium in patients with chronic urinary tract infection. PloS one. 8, e83637 (2013).
- Hopkins, W. J., Uehling, D. T., Wargowski, D. S. Evaluation of a familial predisposition to recurrent urinary tract infections in women. American Journal of Medical Genetics. 83, 422-424 (1999).
- Hopkins, W. J., Gendron-Fitzpatrick, A., Balish, E., Uehling, D. T. Time course and host responses to Escherichia coli. urinary tract infection in genetically distinct mouse strains. Infection and immunity. 66, 2798-2802 (1998).
- Mabeck, C. E. Treatment of uncomplicated urinary tract infection in non-pregnant women. Postgraduate medical journal. 48, 69-75 (1972).
- Ferry, S., Holm, S., Stenlund, H., Lundholm, R., Monsen, T. The natural course of uncomplicated lower urinary tract infection in women illustrated by a randomized placebo controlled study. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 36, 296-301 (2004).
- Hannan, T. J., Mysorekar, I. U., Hung, C. S., Isaacson-Schmid, M. L., Hultgren, S. J. Early severe inflammatory responses to uropathogenic E. coli. predispose to chronic and recurrent urinary tract infection. PLoS Pathog. 6, (2010).
- Mysorekar, I. U., Hultgren, S. J. Mechanisms of uropathogenic Escherichia coli. persistence and eradication from the urinary tract. Proc Natl Acad Sci USA. 103, 14170-14175 (2006).
- Glahn, B. E., Braendstrup, O., Olesen, H. P. Influence of drainage conditions on mucosal bladder damage by indwelling catheters. II. Histological study. Scandinavian journal of urology and nephrology. 22, 93-99 (1988).
- Goble, N. M., Clarke, T., Hammonds, J. C. Histological changes in the urinary bladder secondary to urethral catheterisation. British journal of urology. 63, 354-357 (1989).
- Ronald, A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens. Dis Mon. 49, 71-82 (2003).
- Arias, C. A., Murray, B. E. The rise of the Enterococcus.: beyond vancomycin resistance. Nature reviews. Microbiology. 10, 266-278 (2012).
- Garibaldi, R. A., Burke, J. P., Dickman, M. L., Smith, C. B. Factors predisposing to bacteriuria during indwelling urethral catheterization. The New England journal of medicine. 291, 215-219 (1974).
- Warren, J. W. Catheter-associated urinary tract infections. Infect Dis Clin North Am. 11, 609-622 (1997).
- Guiton, P. S., Hung, C. S., Hancock, L., Caparon, M. G., Hultgren, S. J. Enterococcal biofilm formation and virulence in an optimized murine model of foreign body-associated urinary tract infections. Infection and immunity. 78, 4166-4175 (2010).
- Flores-Mireles, A. L., Pinkner, J. S., Caparon, M. G., Hultgren, S. J. EbpA vaccine antibodies block binding of Enterococcus faecalis. to fibrinogen to prevent catheter-associated bladder infection in mice. Science translational medicine. 6, 254ra127 (2014).
- Martinez, J. J., Mulvey, M. A., Schilling, J. D., Pinkner, J. S., Hultgren, S. J. Type 1 pilus-mediated bacterial invasion of bladder epithelial cells. The EMBO Journal. 19, 2803-2812 (2000).
- Hultgren, S. J., Schwan, W. R., Schaeffer, A. J., Duncan, J. L. Regulation of production of type 1 pili among urinary tract isolates of Escherichia coli.. Infection and immunity. 54, 613-620 (1986).
- Chenoweth, C. E., Gould, C. V., Saint, S. Diagnosis, Management, and Prevention of Catheter-Associated Urinary Tract Infections. Infect. Dis. Clin. North Am. 28, 105-+ (2014).
- Foxman, B. The epidemiology of urinary tract infection. Nature Reviews Urology. 7, 653-660 (2002).
- Justice, S. S., Hunstad, D. A., Seed, P. C., Hultgren, S. J. Filamentation by Escherichia coli. subverts innate defenses during urinary tract infection. Proc Natl Acad Sci USA. 103, (1988).
- Song, J., et al. TLR4-mediated expulsion of bacteria from infected bladder epithelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106, 14966-14971 (2009).
- Wang, H., Min, G., Glockshuber, R., Sun, T., Kong, X. P. Uropathogenic E. coli. adhesin-induced host cell receptor conformational changes: implications in transmembrane signaling transduction. Journal of molecular biology. 392, 352-361 (2009).
- Cusumano, C. K., et al. Treatment and prevention of urinary tract infection with orally active FimH inhibitors. Science translational medicine. 3, 109-115 (2011).
- Langermann, S., Ballou, W. R. Vaccination utilizing the FimCH complex as a strategy to prevent Escherichia coli. urinary tract infections. J Infect Dis. 183, S84-S86 (2001).
- Langermann, S., et al. Vaccination with FimH adhesin protects cynomolgus monkeys from colonization and infection by uropathogenic Escherichia coli. J Infect Dis. 181, 774-778 (2000).
- Langermann, S., et al. Prevention of mucosal Escherichia coli. infection by FimH-adhesin-based systemic vaccination. Science. 276, 607-611 (1997).
- Alteri, C. J., Hagan, E. C., Sivick, K. E., Smith, S. N., Mobley, H. L. T. Mucosal Immunization with Iron Receptor Antigens Protects against Urinary Tract Infection. Plos Pathogens. 5, (2009).
- Russo, T. A., et al. The siderophore receptor IroN of extraintestinal pathogenic Escherichia coli. is a potential vaccine candidate. Infect. Immun. 71, 7164-7169 (2003).
- Schwartz, D. J., et al. Positively selected FimH residues enhance virulence during urinary tract infection by altering FimH conformation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110, 15530-15537 (2013).
- Czaja, C. A., et al. Prospective cohort study of microbial and inflammatory events immediately preceding Escherichia coli. recurrent urinary tract infection in women. J Infect Dis. 200, 528-536 (2009).
- Chen, S. L., et al. Genomic Diversity and Fitness of E. coli. Strains Recovered from the Intestinal and Urinary Tracts of Women with Recurrent Urinary Tract Infection. Science Translational Medicine. 5, 2013 (2013).
- Schilling, J. D., Mulvey, M. A., Vincent, C. D., Lorenz, R. G., Hultgren, S. J. Bacterial invasion augments epithelial cytokine responses to Escherichia coli. through a lipopolysaccharide-dependent mechanism. Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950). 166, 1148-1155 (2001).
- Schwartz, D. J., Chen, S. L., Hultgren, S. J., Seed, P. C. Population Dynamics and Niche Distribution of Uropathogenic Escherichia coli. during Acute and Chronic Urinary Tract Infection. Infect. Immun. 79, 4250-4259 (2011).
- Chan, C. Y., St John, ., L, A., Abraham, S. N. Mast Cell Interleukin-10 Drives Localized Tolerance in Chronic Bladder Infection. Immunity. 38, 349-359 (2013).
- Justice, S. S., Lauer, S. R., Hultgren, S. J., Hunstad, D. A. Maturation of intracellular Escherichia coli. communities requires SurA. Infect. Immun. 74, 4793-4800 (2006).
- Justice, S. S., Hunstad, D. A., Seed, P. C., Hultgren, S. J. Filamentation by Escherichia coli. subverts innate defenses during urinary tract infection. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103, 19884-19889 (2006).
- Justice, S. S., et al. Differentiation and developmental pathways of uropathogenic Escherichia coli. in urinary tract pathogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101, 1333-1338 (2004).
- Guiton, P. S., Hannan, T. J., Ford, B., Caparon, M. G., Hultgren, S. J. Enterococcus faecalis. Overcomes Foreign Body-Mediated Inflammation To Establish Urinary Tract Infections. Infect. Immun. 81, 329-339 (2013).
- Thumbikat, P., Waltenbaugh, C., Schaeffer, A. J., Klumpp, D. J. Antigen-specific responses accelerate bacterial clearance in the bladder. Journal of Immunology. 176, 3080-3086 (2006).
- Rosen, D. A., Hung, C. -. S., Kline, K. A., Hultgren, S. J. Streptozocin-induced diabetic mouse model of urinary tract infection. Infect. Immun. 76, 4290-4298 (2008).
- Daneshgari, F., Leiter, E. H., Liu, G., Reeder, J. Animal Models of Diabetic Uropathy. Journal of Urology. 182, S8-S13 (2009).
- Guiton, P. S., et al. Combinatorial Small-Molecule Therapy Prevents Uropathogenic Escherichia coli. Catheter-Associated Urinary Tract Infections in Mice. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 56, 4738-4745 (2012).
- Totsika, M., et al. A FimH Inhibitor Prevents Acute Bladder Infection and Treats Chronic Cystitis Caused by Multidrug-Resistant Uropathogenic Escherichia coli. ST131. Journal of Infectious Diseases. 208, 921-928 (2013).
