Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension og vurdering af Højre ventrikels funktion i Grisling
Summary
Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) and Right Ventricular (RV) dysfunction were induced in piglets by progressive obstruction of the pulmonary arteries. Consequences were remarkably similar to those observed in CTEPH patients. This animal model would be a very useful tool for pathophysiology and therapeutic experiments on CTEPH and RV failure.
Abstract
En original pattegris model af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) forbundet med kronisk Højre ventrikels (RV) dysfunktion er beskrevet. Pulmonal hypertension (PH) blev induceret i 3 uger gamle smågrise ved en progressiv obstruktion af pulmonale kredsløb. En ligering af den venstre pulmonal (PA) blev udført først gennem en mini-thorakotomi. For det andet blev ugentlige embolizations af højre nedre lunge lap udføres under fluoroskopisk vejledning med n-butyl-2-cyanoacrylat under 5 uger. Mean pulmonalt arterielt tryk (mPAP) målt ved ritght hjerte catheterism, øget gradvist, samt tryk i højre atrium og pulmonale vaskulære Modstandskræfter (PVR) efter 5 uger sammenlignet med sham dyr. Højre ventrikels (RV) strukturel og funktionel remodellering blev vurderet ved transtorakal ekkokardiografi (RV diametre, RV vægtykkelse, RV systolisk funktion). RV elastans og RV-pulmonal kobling blev vurderet ved tryk-Volume Loops(PVL) analyse med konduktansmetode. Histologisk undersøgelse af lungerne og højre ventrikel blev også udført. Molekylær analyser på RV friske væv kunne udføres ved gentagne transkutane endomyokardiebiopsier. Pulmonal mikrovaskulære sygdom blokeret, og uhindret områder blev undersøgt fra lunge biopsier hjælp molekylære analyser og patologi. Endvidere blev pålideligheden og reproducerbarheden i forbindelse med en række PH sværhedsgrad hos dyr. De fleste aspekter af den menneskelige CTEPH sygdommen blev gengivet i denne model, som gør det muligt nye perspektiver til forståelse af de underliggende mekanismer (mitokondrier inflammation) og nye terapeutiske tilgange (målrettede, cellulære eller genterapi) af overbelastet højre ventrikel, men også pulmonal mikrovaskulære sygdom.
Introduction
Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) er en undertype af pulmonal hypertension (PH) som følge af kronisk pulmonal vaskulær seng obstruktion af vedholdende og organiserede blodpropper i relation til en eller flere akutte lungeemboli 1-3. En kombination af obstruktiv og ikke-obstruktiv mikrovaskulær sygdom fører til en yderligere stigning i pulmonal vaskulær modstand 4. Den højre ventrikel skal først tilpasse med kompenseret hypertrofi at opretholde hjertets minutvolumen. Uden behandling, den højre ventrikel dilaterer og undlader over tid. I den moderne æra, PH fortsat en progressiv og ofte dødelig sygdom på trods af brugen af moderne målrettede behandlinger 5. Mange undersøgelser har vist, at højre ventrikel (RV) tilpasning til trykoverbelastning er den vigtigste determinant for overlevelse i PH patienter. Derfor forstå mekanismerne bag overgangen fra adaptive til utilpasset RV remodeling er en hjørnesten til behandling og udvikpment af nye behandlingsformer. Fordi PH er sjælden og væv prøvetagning er næsten umuligt i disse skrøbelige patienter, der eksperimentelle undersøgelser er påkrævet. Desuden prækliniske undersøgelser er obligatoriske for at fastslå, at et lægemiddel med fordel i pulmonale kar ikke forårsager RV værdiforringelse.
I mange år har forskellige eksperimentelle modeller for PH og RV fiasko blevet udviklet med fordele og begrænsninger 6,7. I de farmakologiske murine modeller (Monocrotaline, SU5416, Hypoxi), PH og RV fiasko opstår sekundært til en massiv inflammation, iskæmi eller toksisk stressor, der kan fremkalde flere "sider effekter" og skævhed i molekylær pathway analyse. Desuden bør RV endomyokardiebiopsier i en murin model være meget udfordrende uden sacrifying dyret. Kirurgiske modeller i større dyr er mere fysiologiske, men påvirker ikke pulmonal kar (pulmonal banding, systemisk-til-pulmonal shunt) eller inducere akut PH og RVF (akut lungeemboli). Formålet med denne artikel er at beskrive en original model af CTEPH i smågrise, der er mere repræsentativ for CTEPH patofysiologi. Denne store dyremodel muliggør gentagen noninvasive og invasive målinger normalt udført i klinisk praksis (højre hjerte kateterisation) til at følge ændringer i pulmonale hæmodynamik og RV-funktion.
Protocol
Representative Results
Discussion
Som i klinisk praksis menneske, respekt aseptik regler er obligatorisk i alle kirurgiske procedurer. I den oprindelige CTEPH piglet model beskrevet af O. Mercier et al., Blev venstre pulmonal ligering udføres efter åbning af pericardium, gennem en mediansternotomi 14. Fordi pericardium blev efterladt åbnet, blev interaktionen mellem den højre ventrikel og pericardium svækket, og højresidigt hjertesvigt blev forsinket. Negative virkning af RV udvidelsen for minutvolumen har vist sig at være bet…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Forfatterne takker holdet på Laboratoriet for Surgical Research, Marie Lannelongue Hospital, til teknisk bistand og pasning af dyr. Den VividE9 hjerte-ultralyd-system (General Electric Medical System) blev finansieret af en bevilling fra Cardio-vasculaire-Obésité Domaine D'Intérêt Majeur (CODDIM torsk 100.158, RégionIle-de-France, Frankrig).
Referências
- Simonneau, G., et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 54, S43-S54 (2009).
- Dartevelle, P., et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 23 (4), 637-648 (2004).
- Hoeper, M. M., Mayer, E., Simonneau, G., Rubin, L. J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation. 113 (16), 2011-2020 (2006).
- Galie, N., Kim, N. H. Pulmonary microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc. 3 (7), 571-576 (2006).
- Humbert, M., et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation. 122 (2), 156-163 (2010).
- Guihaire, J., et al. Experimental models of right heart failure: a window for translational research in pulmonary hypertension. Semin Respir Crit Care Med. 34 (5), 689-699 (2013).
- Mercier, O., Fadel, E. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: animal models. Eur Respir J. 41 (5), 1200-1206 (2013).
- Kaiser, G. M., Heuer, M. M., Fruhauf, N. R., Kuhne, C. A., Broelsch, C. E. General handling and anesthesia for experimental surgery in pigs. J Surg Res. 130 (1), 73-79 (2006).
- Flegal, M. C., Kuhlman, S. M. Anesthesia monitoring equipment for laboratory animals. Lab Anim (NY). 33 (7), 31-36 (2004).
- Guihaire, J., et al. Right ventricular reserve in a piglet model of chronic pulmonary hypertension. Eur Respir J. , (2014).
- Guihaire, J., et al. Right ventricular plasticity in a porcine model of chronic pressure overload. J Heart Lung Transplant. 33 (2), 194-202 (2014).
- Guihaire, J., et al. Non-invasive indices of right ventricular function are markers of ventricular-arterial coupling rather than ventricular contractility: insights from a porcine model of chronic pressure overload. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 14 (12), 1140-1149 (2013).
- Kass, D. A., Yamazaki, T., Burkhoff, D., Maughan, W. L., Sagawa, K. Determination of left ventricular end-systolic pressure-volume relationships by the conductance (volume) catheter technique. Circulation. 73 (3), 586-595 (1986).
- Mercier, O., et al. Piglet model of chronic pulmonary hypertension. Pulm Circ. 3 (4), 908-915 (2013).
- Brooks, H., Kirk, E. S., Vokonas, P. S., Urschel, C. W., Sonnenblick, E. H. Performance of the right ventricle under stress: relation to right coronary flow. J Clin Invest. 50 (10), 2176-2183 (1971).
- Boulate, D., et al. Pulmonary microvascular lesions regress in reperfused chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant. , (2014).
