Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie en beoordeling van rechter ventrikel functie in de Piglet
Summary
Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) and Right Ventricular (RV) dysfunction were induced in piglets by progressive obstruction of the pulmonary arteries. Consequences were remarkably similar to those observed in CTEPH patients. This animal model would be a very useful tool for pathophysiology and therapeutic experiments on CTEPH and RV failure.
Abstract
Een origineel biggetje model van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) geassocieerd met chronische rechter ventrikel (RV) disfunctie wordt beschreven. Pulmonale hypertensie (PH) werd geïnduceerd in 3 weken oude biggetjes met een progressieve obstructie van de pulmonaire vaatbed. Een ligatie van de linker longslagader (PA) werd voor het eerst uitgevoerd door middel van een mini-thoracotomie. Ten tweede, wekelijks embolisaties van de rechter onderste long kwab werden uitgevoerd onder fluoroscopische begeleiding met n-butyl-2-cyanoacrylaat gedurende 5 weken. Bedoel Pulmonale arteriële druk (mPAP) gemeten door ritght hart catheterism, steeg geleidelijk, evenals rechter atrium druk en Pulmonale Vasculaire Weerstanden (PVR) na 5 weken in vergelijking met sham dieren. Rechter ventrikel (RV) structurele en functionele verbouwing werden beoordeeld door transthoracale echocardiografie (RV diameters, RV wanddikte, RV systolische functie). RV elasticiteit en RV-pulmonaire koppeling werden beoordeeld door druk-volume Loops(PVL) analyse met geleiding methode. Histologische bestudering van de long en de rechter hartkamer werden ook uitgevoerd. Moleculaire analyses over RV verse weefsels kunnen worden uitgevoerd door middel van herhaalde transcutane endomyocardiale biopsies. Pulmonaire microvasculaire ziekte belemmerd en onbelemmerde gebieden werd bestudeerd vanuit de longen biopten met behulp van moleculaire analyses en pathologie. Bovendien, de betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid werd geassocieerd met een reeks PH ernst bij dieren. De meeste aspecten van de menselijke CTEPH ziekte werden opgenomen in dit model, hetgeen nieuwe perspectieven mogelijk maakt voor het begrijpen van de onderliggende mechanismen (mitochondria, ontsteking) en nieuwe therapeutische benaderingen (gerichte cellulaire of gentherapieën) van de overbelaste rechter ventrikel maar pulmonale microvasculaire ziekte.
Introduction
Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) is een subtype van pulmonale hypertensie (PH) door chronische pulmonale vaatbed obstructie door aanhoudende en georganiseerde stolsels in verband met één of meer acute longembolieën 1-3. Een combinatie van obstructieve en niet-obstructieve microvasculaire ziekte leidt tot een extra verhoging van longvaatweerstand 4. De rechterkamer eerst aanpassen met gecompenseerde hypertrofie de cardiale output te handhaven. Zonder behandeling, de rechter ventrikel verwijdt en niet in de tijd. In de moderne tijd, PH blijft een progressieve en vaak dodelijke ziekte, ondanks het gebruik van moderne gerichte therapieën 5. Vele studies hebben aangetoond dat de rechter ventrikel (RV) aanpassing aan drukoverbelasting is de belangrijkste determinant van overleving bij patiënten PH. Om die reden is het begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de overgang van adaptieve tot onaangepaste RV remodeling is een hoeksteen voor de behandeling en ontwikpment van nieuwe therapieën. Omdat PH is zeldzaam en weefsel bemonstering is bijna onhaalbaar in deze zwakke patiënten, zijn experimentele studies vereist. Verder preklinische studies zijn verplicht om vast te stellen dat een geneesmiddel met voordeel in de longvaten veroorzaakt geen RV impairment.
Al vele jaren hebben verschillende experimentele modellen van PH en RV falen is ontwikkeld met voordelen en beperkingen 6,7. In de farmacologische muismodellen (monocrotaline, SU5416, hypoxie), PH en RV falen optreden secundair aan een massale ontsteking, ischemie of giftige stressor dat verschillende "kanten effecten" en bias in moleculaire pathway-analyse zou veroorzaken. Verder dienen RV endomyocardiale biopsieën in een muismodel zeer uitdagende zonder opofferende het dier. Chirurgische modellen in grotere dieren zijn meer fysiologische, maar hebben geen invloed op de longvaten (longslagader banding, systemische-naar-pulmonale shunt) of induceren acute PH en RVF (acute longembolie). Het doel van dit artikel is om een origineel model van CTEPH beschrijven biggen die meer representatief is voor CTEPH pathofysiologie. Deze grote diermodel maakt herhaalde niet-invasieve en invasieve metingen meestal uitgevoerd in de klinische praktijk (rechts hartkatheterisatie) op veranderingen in pulmonale hemodynamiek en RV-functie volgen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Zoals in de klinische praktijk, met betrekking tot asepsis regels is verplicht tijdens alle chirurgische procedures. In het oorspronkelijke CTEPH biggen model beschreven door O. Mercier et al., Werd de linker longslagader ligatie uitgevoerd na het openen van het hartzakje, via een mediane sternotomie 14. Omdat het pericard werd geopend gelaten, werd de interactie tussen de rechterkamer en het hartzakje verminderde en rechter hartfalen vertraagd. Negatief effect van RV de uitbreiding op de cardiale ou…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs danken het team van het Laboratorium voor Surgical Research, Marie Lannelongue Ziekenhuis, voor technische bijstand en verzorging van dieren. De VividE9 cardiale ultrasound systeem (General Electric Medical System) werd gefinancierd door een subsidie van de cardio-vasculaire-Obésité Domaine D'Intérêt Majeur (CODDIM kabeljauw 100.158, RégionIle-de-France, Frankrijk).
Referências
- Simonneau, G., et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 54, S43-S54 (2009).
- Dartevelle, P., et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 23 (4), 637-648 (2004).
- Hoeper, M. M., Mayer, E., Simonneau, G., Rubin, L. J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation. 113 (16), 2011-2020 (2006).
- Galie, N., Kim, N. H. Pulmonary microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc. 3 (7), 571-576 (2006).
- Humbert, M., et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation. 122 (2), 156-163 (2010).
- Guihaire, J., et al. Experimental models of right heart failure: a window for translational research in pulmonary hypertension. Semin Respir Crit Care Med. 34 (5), 689-699 (2013).
- Mercier, O., Fadel, E. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: animal models. Eur Respir J. 41 (5), 1200-1206 (2013).
- Kaiser, G. M., Heuer, M. M., Fruhauf, N. R., Kuhne, C. A., Broelsch, C. E. General handling and anesthesia for experimental surgery in pigs. J Surg Res. 130 (1), 73-79 (2006).
- Flegal, M. C., Kuhlman, S. M. Anesthesia monitoring equipment for laboratory animals. Lab Anim (NY). 33 (7), 31-36 (2004).
- Guihaire, J., et al. Right ventricular reserve in a piglet model of chronic pulmonary hypertension. Eur Respir J. , (2014).
- Guihaire, J., et al. Right ventricular plasticity in a porcine model of chronic pressure overload. J Heart Lung Transplant. 33 (2), 194-202 (2014).
- Guihaire, J., et al. Non-invasive indices of right ventricular function are markers of ventricular-arterial coupling rather than ventricular contractility: insights from a porcine model of chronic pressure overload. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 14 (12), 1140-1149 (2013).
- Kass, D. A., Yamazaki, T., Burkhoff, D., Maughan, W. L., Sagawa, K. Determination of left ventricular end-systolic pressure-volume relationships by the conductance (volume) catheter technique. Circulation. 73 (3), 586-595 (1986).
- Mercier, O., et al. Piglet model of chronic pulmonary hypertension. Pulm Circ. 3 (4), 908-915 (2013).
- Brooks, H., Kirk, E. S., Vokonas, P. S., Urschel, C. W., Sonnenblick, E. H. Performance of the right ventricle under stress: relation to right coronary flow. J Clin Invest. 50 (10), 2176-2183 (1971).
- Boulate, D., et al. Pulmonary microvascular lesions regress in reperfused chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant. , (2014).
