Kronisk Tromboemboli pulmonal hypertensjon og vurdering av Høyre ventrikkelfunksjon i Nasse Nøff

Summary

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) and Right Ventricular (RV) dysfunction were induced in piglets by progressive obstruction of the pulmonary arteries. Consequences were remarkably similar to those observed in CTEPH patients. This animal model would be a very useful tool for pathophysiology and therapeutic experiments on CTEPH and RV failure.

Abstract

En original piglet modell av Kronisk Tromboemboli pulmonal hypertensjon (CTEPH) forbundet med kronisk Høyre ventrikkel (RV) dysfunksjon er beskrevet. Pulmonal hypertensjon (PH) ble indusert i 3 uker gamle grisunger med en progressiv tilstopping av pulmonalkar. En ligering av venstre lungearterien (PA) ble utført først gjennom et mini-torakotomi. For det andre, ble ukentlig embolizations av det nedre høyre lunge lapp skjer under gjennomlysning med n-butyl-2-cyanoakrylat i løpet av 5 uker. Mener pulmonalarterielt trykk (mPAP) målt ved ritght hjerte catheterism, økt gradvis, samt Høyre atrial press og pulmonal vaskulær Motstander (PVR) etter 5 uker sammenlignet med narre dyr. Høyre ventrikkel (RV) strukturell og funksjonell ombygging ble vurdert ved transtorakal ekkokardiografi (RV diameter, RV veggtykkelse, RV systolisk funksjon). RV elastance og RV-lunge-kobling ble vurdert ved Trykkvolum Loops(PVL) analyse med ledningsevne metoden. Histologiske studier av lungen og høyre ventrikkel ble også utført. Molekylære analyser på RV friske vevet kan utføres gjennom gjentatte transkutane endomyokardiale biopsier. Lungemikrovaskulær sykdom hindret og uhindret territorier ble studert fra lunge biopsier bruker molekylære analyser og patologi. Videre ble påliteligheten og reproduserbarheten forbundet med en rekke PH alvorlighetsgraden hos dyr. De fleste aspekter av den menneskelige CTEPH sykdom ble gjengitt i denne modellen, noe som gir nye perspektiver for forståelsen av de underliggende mekanismer (mitokondrier, betennelse) og nye terapeutiske tilnærminger (målrettet, mobilnettet eller genterapi) av overbelastet høyre ventrikkel, men også lunge microvascular sykdom.

Introduction

Kronisk Tromboemboli pulmonal hypertensjon (CTEPH) er en subtype av pulmonal hypertensjon (PH) på grunn av kronisk pulmonalkar obstruksjon av vedvarende og organiserte propper knyttet til en eller flere akutte lungeemboli ^1-3. En kombinasjon av obstruktiv og ikke-obstruktiv mikrovaskulær sykdom fører til en ytterligere økning av pulmonal vaskulær motstand ^4. Må høyre ventrikkel første tilpasse med kompensert hypertrofi for å opprettholde blodsirkulasjon. Uten behandling, utvider den høyre ventrikkel og mislykkes over tid. I moderne tid, forblir PH en progressiv og ofte dødelig sykdom til tross for bruk av moderne målrettet terapi ^5. Mange studier har vist at høyre ventrikkel (RV) tilpasning til press overbelastning er den viktigste faktor for overlevelse i PH-pasienter. Av den grunn, å forstå mekanismene bak overgangen fra adaptiv til mistilpasset RV ombygging er en hjørnestein for behandling og utvikledepment av nye behandlingsformer. Fordi PH er sjelden og prøvetaking av vev er nesten umulig i disse skrøpelige pasienter, eksperimentelle studier er nødvendig. Videre prekliniske studier er obligatoriske for å forsikre seg om at et legemiddel med fordel i lunge blodkar ikke forårsaker RV nyrefunksjon.

I mange år har ulike eksperimentelle modeller av PH og RV svikt er utviklet med fordeler og begrensninger ^6,7. I de farmakologiske murine modeller (Monocrotaline, SU5416, hypoksi), PH og RV svikt oppstå sekundært til en massiv betennelse, iskemi eller giftig stressor som kan indusere flere "sider effekter" og skjevhet i molekylær pathway analyse. Furthemore bør RV endomyokardiale biopsier i en musemodell være svært utfordrende uten sacrifying dyret. Kirurgiske modeller i større dyr er mer fysiologisk, men ikke påvirke lunge blodkar (lungearterien banding, systemisk-til-pulmonal shunt) eller indusere akutt PH og RVF (akutt lungeemboli). Målet med denne artikkelen er å beskrive en original modell av CTEPH i grisunge som er mer representativt for CTEPH patofysiologi. Denne store dyremodell muliggjør gjentatte ikke-invasiv og invasiv målinger vanligvis utført i klinisk praksis (høyre hjertekateterisering) for å følge endringer i lunge hemodynamics og RV funksjon.

Protocol

Denne protokollen ble godkjent av lokale etikkutvalg på dyreforsøk og av Institutional komité for Animal Welfare av vår institusjon. Alle dyrene fikk human omsorg i samsvar med "Principles of Laboratory Animal Care" formulert av National Society for Medical Research og "Guide for omsorg og bruk av forsøksdyr" utarbeidet av Institutt for Forsøksdyr Resources og publisert av National Institutes of Health (NIH publikasjon nr 86-23, revidert 1996). Generelle betraktning…

Representative Results

Feasability Dette piglet modell av kronisk post embolic pulmonal hypertensjon er etablert i vårt laboratorium i 2009-2010. Siden 2011 har vi brukt 70 grisunger, og vi utførte 63 avsluttede modeller. I vår erfaring, realisering av denne modellen kreves en læringskurve. Når det gjelder dødelighet, observerte vi 5 uforutsette dødsfall (7,1%), hovedsakelig i den første delen av vår erfaring. De to kritiske trinn var først, lunge embolization o…

Discussion

Som i human klinisk praksis, er bruk av aseptisk teknikk regler obligatoriske ved alle kirurgiske prosedyrer. I den opprinnelige CTEPH smågris modellen beskrevet av O. Mercier et al., Ble den venstre lungearterien ligering utføres etter åpning av posen, gjennom en median sternotomy ^14. Fordi hjerteposen var igjen åpnet, ble samspillet mellom høyre ventrikkel og hjerteposen svekket og høyre hjertesvikt ble forsinket. Negative effekten av RV utvidelse på minuttvolum har vist seg å være betydel…