Pulmoner Asiner Airways Solunum Biomimetically bir mikroakışkan Modeli
Summary
Soft-lithography was utilized to produce a representative true-scale model of pulmonary alveolated airways that expand and contract periodically, mimicking physiological breathing motion. This platform recreates respiratory acinar flows on a chip, and is anticipated to facilitate experimental investigation of inhaled aerosol dynamics and deposition in the pulmonary acinus.
Abstract
Pulmoner asiner derinliklerinde solunum akış özelliklerini miktarının ve nasıl inhale aerosol taşıma ilaç inhalasyon teknikleri optimize yanı sıra akciğer alveol potansiyel toksik havadaki partiküllerin çökelme kalıplarını tahmin eleştirmekte etkilemektedir. Burada, yumuşak litografi teknikleri optik erişilebilir sistemde fizyolojik asiner akış olayları yeniden doğru anatomik uzunluk-ölçeklerde karmaşık asiner benzeri solunum yolu yapıları imal etmek için kullanılır. Mikroakışkan cihaz belirli aralıklarla genişleyen ve taahhüt duvarları ile Hücreli kanalları çatallanan 5 kuşak bulunuyor. Duvar Tetikleme iki cihazın üstten hem de ince PDMS asinar kanal duvarları çevreleyen su ile dolu odacığı içindeki basınç değiştirilmesiyle elde edilir. Birkaç PDMS kalıpların istifleme gerekli ortak tabakalı mikroakışkan cihazlar, aksine, basit bir yöntem üst imal edilmesi için sunulmuşturPDMS kalıp içine şırınga varil bölümünü gömerek odası. Bu yeni mikroakışkan kurulum sırayla karakteristik asiner hava akımlarının ortaya çıkmasına neden fizyolojik solunum hareketleri sunar. Bu çalışmada, bir sıvı süspansiyon halindeki partiküllerin mikro görüntüleme ölçümleri (μPIV) hidrodinamik uygunluğunun göre akışlarının, hava ölçmek için kullanılmıştır. ΜPIV sonuçları ve beklenen asiner akış fenomenler arasında iyi bir anlaşma mikroakışkan platformu akciğerlerin asiner bölgelerinde doğrudan havadan temsilcisi parçacık ulaşım ve birikimini araştırmak için in vitro aracında çekici olarak yakın gelecekte hizmet olabileceğini düşündürmektedir.
Introduction
Distalinde solunum akış dinamikleri ayrıntılı ölçümü, akciğer Hücreli bölgeleri pulmoner acinus hava akımı karıştırma anlamak ve derin solunum yolları 1-3 inhale aerosollerin kaderini tahmin yönelik her şeyden önemlidir. Lokalize akciğer siteleri 4, 5 yanı sıra sistemik teslim inhale tedavilerin geliştirilmesi ve hedeflenen ilaç dağıtım için yeni stratejiler arayan tersine bir yandan solunan kirletici partiküllerin tehlikeleri ele ya da bu ikinci yönü özellikle endişe vericidir.
Bugüne kadar, derin akciğer asiner bölgelerinde solunum akışları genellikle hidrodinamik benzerlik eşleştirme aşağıdaki hesaplamalı akışkanlar dinamiği (CFD) veya alternatif ölçekli yukarı deneysel modelleri ile in vitro kullanılarak siliko incelenmiştir. Son birkaç on yıl içinde, CFD yöntemleri giderek singl gelen asiner akış olayları incelemek için uygulanmıştıre Alveoler modelleri 6, 7 ve Hücreli kanallar 8-12 bireysel alveol 13-15 birkaç yüz yakalama anatomik-gerçekçi asiner ağaç Hücreli kanalların birden nesiller ile yapıları ve yukarı siliko modellerinde daha ayrıntılı.
Birlikte, sayısal çabalar asiner hava akımı desenleri izleyen on hareketleri nefes sırasında rolü ve duvar hareketi etkisi aydınlatan önemli olmuştur. Solunum hareketinin yokluğunda, statik alveol özelliği sirkülasyon asinar kanal ve alveol 6, 7 arasındaki hava Resim konvektif değişimini gösteren kendi boşlukları içinde akar; diğer bir deyişle, alveoler akımları tamamen asinar ağaç içindeki akışların izole edilecek ve hava değişimi pasif mekanizmalardan benzersiz neden olur. Alveoler etki halkalı açılımları varlığı ile, ancak, alveol akış topolojileri ölçüde değiştirilmiş ve resu vardıralveol içinde sonuçtaki akış modelleri yakından (örn. uzak nesiller vs, proksimal) asiner ağacının boyunca alveol konumuna bağlıdır.
Özellikle, debileri duktal alveoler akış modelleri kuvvetle alveolar oranı etkilenir simülasyonlarda sürülmüştür şekilde bu oranın bir ağaç yapısı, özelliği genelinde kitlesel korunması aşağıdaki nispeten büyük pulmoner asiner ağacının, yakın nesiller karmaşık çevrimli geri dönüşümsüz sıvı yol çizgileri ile alveol boşluklarında içinde akar. Her derin asiner nesil, duktal akış hızlarına alveoler oranının kademeli olarak uzak asiner nesiller basit enflasyon ve bir balonun kapanmalara anımsatan daha radyal gibi akıcılık sergileyen böyle azalır. Modern görüntüleme yöntemleri, akciğer görüntüleme verileri 16, sıçan ve fare gibi kemirgenler, 17, gelişmeler ile ilk CFD Simul bazı yol açmıştıryeniden Alveollerde anatomik-yeniden asiner akışlarının ations. Böyle umut verici gelişmelere rağmen, bu yeni çalışmalar hala terminali alveoler keseler sadece 18, 19 ya da tek bir kanalı 20 çevreleyen birkaç alveol içinde hava akımı olayları ele sınırlıdır. Sonuç olarak, acinus solunum akış olayların state-of-the-art araştırmalar asiner ortamının 2 jenerik anatomik esinlenen geometrileri odaklanarak çalışmalar hakim kalır.
Deneysel tarafında, bir ya da birkaç alveollerin sahip bir hava yolu içeren çeşitli kurulumları yıllar 21-24 fazla geliştirilmiştir. Oysa, bir nefes gibi moda genişleterek ve taahhüt tarafından fizyolojik solunum taklit yeteneğine sahip Hücreli hava yolları çatallanan hiçbir deneysel modeller mevcuttur. eldeki cazip deneysel platformlarda eksikliği göz önüne alındığında, asiner taşınım olayları çalışma VALIDA konusunda sınırlı kalmıştırting hesaplama çalışmaları ve eleştirel, mevcut deneysel veriler bir eksiklik kalır. . Son yıllarda, Ma ve ark (2009) üç asiner nesillerin oluşan acinus bir ölçekli kadar sert duvar modeli inşa ettik; Bununla birlikte, bu modelde duvarı hareket eksikliği solunum koşulları altında gerçekçi alveoler akış modelleri yakalama kapasitesini sınırlamıştır.
Son zamanlarda 25 tanıtıldı döküm kopyadan anatomik verilere dayalı bir hareketli duvar modeli de dahil olmak üzere diğer ölçekli yukarı deneyleri; modeli sadece son iki asiner nesilleri (yani. terminal keseler) yakalanan beri, ancak, daha yakın asiner nesiller belirleyen karmaşık sirkülasyon akışlarını yakalamak için başarısız oldu. ölçekli-up deneyler bu son örnekler, bu tür yaklaşımlarla sürekli sınırlamalar altını çizmektedir. Özellikle, herhangi bir mevcut deney şimdiye kadar birlikte radyal çevrimli gelen hipotezi geçiş akımlarının göstermiştiracinus ve böylece en kritik Belki. gerçek pulmoner asiner ağaçları 7, 15 varolduğu varsayılmış akış topolojileri sayısal tahminler teyit ölçekli-up deneyleri son derece nedeniyle ilgili tüm olmayan eşleşen zorluklara parçacık taşıma ve biriktirme dinamikleri 26 inhale araştıran sınırlıdır boyutlu parametreleri (örn., parçacık yayılması, mikron altı parçacıklar için kritik bir taşıma mekanizması, tamamen ihmal edilmiştir) hazırlandı.
Devam eden deneysel zorluklar, karmaşık hareketli duvarlar hava akımları ve parçacık dinamiği solunum soruşturma izni yeni deneysel platformlarla asiner ağlar aranır. Burada, in vitro asiner modelinde anatomik esinlenen bir tanıtıldı. Bu mikroakışkan platformu taklit pulmoner asiner temsilcisi asiner ölçekte doğrudan akar ve bronş sıvı plug-flo dahil olmak üzere akciğer mikroakışkan modeller 27 büyüyen dizi, genişletmektedirws 28-30 ve alveoler-kapiller bariyer 31.
Yani, mevcut tasarım döngüsel genişleyen ve döngüsel hareketleri ince PDMS yanal duvarlar çevreleyen ve üst duvar ilave su ile deforme nerede bir su haznesi içerisindeki kontrol basıncı ile elde edilir duvarlar, sözleşme ile basitleştirilmiş beş nesil Hücreli havayolu ağacı özellikleri kamara asiner yapısı üzerinde doğrudan oturan. Ortak tabakalı mikroakışkan cihazlar farklı olarak, bu odacık, sadece PDMS cihazın içinde, bir şırınga kefe bölümünü gömme oluşturduğu ve ek bir PDMS kalıp hazırlanması gerekli değildir.
Burada sunulan minyatür yaklaşım asiner akış ortamının temel özelliklerini çekerken ölçekli kadar olan modeller ile karşılaştırıldığında duvarları hareketli karmaşık asiner yapılar çoğaltmak için basit ve çok yönlü bir araç sunmaktadır. Bu platform flo için kullanılabilirgörselleştirme w hava yollarının (aşağıda Temsilcisi Sonuçlar bakınız) içindeki sıvı asılı parçacıklar kullanarak. Yakın gelecekte, model inhale asiner parçacık dinamiği incelemek için havadaki partikülleri ile kullanılacaktır.
Protocol
Representative Results
Discussion
Burada sunulan mikroakışkan asiner platformunun kritik bir özelliği asiner kanalları içinde ve alveoller içinde fizyolojik akım profilleri ve hızları doğuran fizyolojik gerçekçi nefes hareketleri çoğaltmak için yeteneğidir. Mikroakışkan kanal nispeten düşük bir en boy oranına sahip üretildiği (örn., D / h ≈ 3.9, G D kanalı genişliği ve H kanalı yükseltir w), ölçülen akımları kıyasla daha fazl…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This work was supported in part by the European Commission (FP7 Program) through a Career Integration Grant (PCIG09-GA-2011-293604), the Israel Science Foundation (Grant nr. 990/12) and the Technion Center of Excellence in Environmental Health and Exposure Science (TCEEH). Microfabrication of microfluidic chips was conducted at the Micro-Nano Fabrication Unit (MNFU) of the Technion and supported by a seed grant from the Russel Berrie Institute of Nanotechnology (RBNI) at Technion. The authors thank Avshalom Shai for assistance during deep reactive ion etching (DRIE) and Molly Mulligan and Philipp Hofemeier for helpful discussions.
Materials
| Polydimethylsiloxane (PDMS) and curing agent | Dow Corning | (240)4019862 | SYLGARD® 184 SILICONE ELASTOMER KIT |
| Plastipak 2 ml syringe | BD | 300185 | |
| Norm-Ject Luer slip 1 ml syringe | Henke Sass Wolf | 4010-200V0 | |
| 1mm Biopsy punch | Kai Medical | BP-10F | |
| Laboratory Corona Treater | Electro-Technic Products | BD-20AC | |
| PHD Ultra Syringe pump | Harvard apparatus | 703006 | |
| Dyed red rqueous fluorescent particles | Thermo-Scientific | Uncatalloged 0.86 µm beads were used | |
| Glycerin AR | Gadot | 830131320 | |
| FlowMaster MITAS micro-particle image velocimetry (µPIV) system | LaVision | 1108630 |
Referências
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Airflow and Particle Transport in the Human Respiratory System. Annu. Rev. Fluid Mech. 42 (1), 301-334 (2010).
- Sznitman, J. Respiratory microflows in the pulmonary acinus. J. Biomech. 46 (2), 284-298 (2013).
- Tsuda, A., Henry, F. S., Butler, J. P. Gas and aerosol mixing in the acinus. Respir. Physiol. Neurobiol. 163 (1-3), 139-149 (2008).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. Targeted Drug-Aerosol Delivery in the Human Respiratory System. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (1), 195-220 (2008).
- Semmler-Behnke, M., Kreyling, W. G., Schulz, H., Takenaka, S., Butler, J. P., Henry, F. S., Tsuda, A. Nanoparticle delivery in infant lungs. Proc. Natl. Acad. Sci. 109 (13), 5092-5097 (2012).
- Sznitman, J., Heimsch, F., Heimsch, T., Rusch, D., Rosgen, T. Three-Dimensional Convective Alveolar Flow Induced by Rhythmic Breathing Motion of the Pulmonary Acinus. J. Biomech. Eng. 129 (5), 658-665 (2007).
- Tsuda, A., Henry, F. S., Butler, J. P. Chaotic mixing of alveolated duct flow in rhythmically expanding pulmonary acinus. J. Appl. Physiol. 79 (3), 1055-1063 (1995).
- Henry, F. S., Butler, J. P., Tsuda, A. Kinematically irreversible acinar flow: a departure from classical dispersive aerosol transport theories. J. Appl. Physiol. 92 (2), 835-845 (2002).
- Kumar, H., Tawhai, M. H., Hoffman, E. A., Lin, C. L. The effects of geometry on airflow in the acinar region of the human lung. J. Biomech. 42 (11), 1635-1642 (2009).
- Lee, D. Y., Lee, J. W. Characteristics of particle transport in an expanding or contracting alveolated tube. J. Aerosol Sci. 34 (9), 1193-1215 (2003).
- Tsuda, A., Butler, J. P., Fredberg, J. J. Effects of alveolated duct structure on aerosol kinetics. I. Diffusional deposition in the absence of gravity. J. Appl. Physiol. 76 (6), 2497-2509 (1994).
- Tsuda, A., Butler, J. P., Fredberg, J. J. Effects of alveolated duct structure on aerosol kinetics. II. Gravitational sedimentation and inertial impaction. J. Appl. Physiol. 76 (76), 2510-2516 (1994).
- Ma, B., Darquenne, C. Aerosol bolus dispersion in acinar airways—influence of gravity and airway asymmetry. J. Appl. Physiol. 113 (3), 442-450 (2012).
- Ma, B., Darquenne, C. Aerosol deposition characteristics in distal acinar airways under cyclic breathing conditions. J. Appl. Physiol. 110 (5), 1271-1282 (2011).
- Heimsch, J., Sznitman, T., Wildhaber, J. H., Tsuda, A., Rösgen, T. Respiratory Flow Phenomena and Gravitational Deposition in a Three-Dimensional Space-Filling Model of the Pulmonary Acinar Tree. J. Biomech. Eng. 131 (3), 031010 (2009).
- Litzlbauer, H. D., Korbel, K., Kline, T. L., Jorgensen, S. M., Eaker, D. R., Bohle, R. M., Ritman, E. L., Langheinrich, A. C. Synchrotron-Based Micro-CT Imaging of the Human Lung Acinus. Anat. Rec. Adv. Integr. Anat. Evol. Biol. 293 (9), 1607-1614 (2010).
- Tsuda, A., Filipovic, N., Haberthür, D., Dickie, R., Matsui, Y., Stampanoni, M., Schittny, J. C. Finite element 3D reconstruction of the pulmonary acinus imaged by synchrotron X-ray tomography. J. Appl. Physiol. 105 (3), 964-976 (2008).
- Berg, E. J., Weisman, J. L., Oldham, M. J., Robinson, R. J. Flow field analysis in a compliant acinus replica model using particle image velocimetry (PIV). J. Biomech. 43 (6), 1039-1047 (2010).
- Sznitman, J., Sutter, R., Altorfer, D., Stampanoni, M., Rösgen, T., Schittny, J. C. Visualization of respiratory flows from 3D reconstructed alveolar airspaces using X-ray tomographic microscopy. J. Vis. 13 (4), 337-345 (2010).
- Henry, F. S., Haber, S., Haberthür, D., Filipovic, N., Milasinovic, D., Schittny, J. C., Tsuda, A. The Simultaneous Role of an Alveolus as Flow Mixer and Flow Feeder for the Deposition of Inhaled Submicron Particles. J. Biomech. Eng. 134 (12), 121001 (2012).
- Chhabra, S., Prasad, A. K. Flow and Particle Dispersion in Lung Acini: Effect of Geometric and Dynamic Parameters During Synchronous Ventilation. J. Fluids Eng. 133 (7), 071001 (2011).
- Cinkotai, F. F. Fluid flow in a model alveolar sac. J. Appl. Physiol. 37 (2), 249-251 (1974).
- Karl, A., Henry, F. S., Tsuda, A. Low reynolds number viscous flow in an alveolated duct. J. Biomech. Eng. 126 (4), 420-429 (2004).
- Tippe, A., Tsuda, A. recirculating flow in an expanding alveolar model: experimental evidence of flow-induced mixing of aerosols in the pulmonary acinus. J. Aerosol Sci. 31 (8), 979-986 (2000).
- Berg, E. J., Robinson, R. J. Stereoscopic particle image velocimetry analysis of healthy and emphysemic alveolar sac models. J. Biomech. Eng. 133 (6), 061004 (2011).
- Ma, B., Ruwet, V., Corieri, P., Theunissen, R., Riethmuller, M., Darquenne, C. CFD simulation and experimental validation of fluid flow and particle transport in a model of alveolated airways. J. Aerosol Sci. 40 (5), 403-414 (2009).
- Kumar Mahto, S., Tenenbaum-Katan, J., Sznitman, J. Respiratory Physiology on a Chip. Scientifica. 2012, e364054 (2012).
- Huh, D., Fujioka, H., Tung, Y. C., Futai, N., Paine, R., Grotberg, J. B., Takayama, S. Acoustically detectable cellular-level lung injury induced by fluid mechanical stresses in microfluidic airway systems. Proc. Natl. Acad. Sci. 104 (48), 18886-18891 (2007).
- Song, Y., Baudoin, M., Manneville, P., Baroud, C. N. The air–liquid flow in a microfluidic airway tree. Med. Eng. Phys. 33 (7), 849-856 (2011).
- Tavana, H., Huh, D., Grotberg, J. B., Takayama, S. Microfluidics, Lung Surfactant, and Respiratory Disorders. Lab Med. 40 (4), 203-209 (2009).
- Huh, D., Matthews, B. D., Mammoto, A., Montoya-Zavala, M., Hsin, H. Y., Ingber, D. E. Reconstituting Organ-Level Lung Functions on a Chip. Science. 328 (5986), 1662-1668 (2010).
- Pihl, J., Sinclair, J., Sahlin, E., Karlsson, M., Petterson, F., J, O. l. o. f. s. s. o. n., Orwar, O. Microfluidic Gradient-Generating Device for Pharmacological Profiling. Anal. Chem. 77 (13), 3897-3903 (2005).
- Fishler, R., Mulligan, M. K., Sznitman, J. Acinus-on-a-chip: A microfluidic platform for pulmonary acinar flows. J. Biomech. 46 (16), 2817-2823 (2013).
- Lindken, R., Rossi, M., Grosse, S., Westerweel, J. Micro-Particle Image Velocimetry (microPIV): recent developments, applications, and guidelines. Lab. Chip. 9 (17), 2551-2567 (2009).
- Wereley, S. T., Meinhart, C. D. Recent Advances in Micro-Particle Image Velocimetry. Annu. Rev. Fluid Mech. 42 (1), 557-576 (2010).
- Bruus, H. Theoretical Microfluidics. Oxford Master Series in Condensed Matter Physics. , (2008).
- Haefeli-Bleuer, B., Weibel, E. R. Morphometry of the human pulmonary acinus. Anat. Rec. 220 (4), 401-414 (1988).
