Encapsulation of Cancer Therapeutic Agent dacarbazine Utilisation nanostructurés Lipid Transporteur
Summary
La méthode la plus couramment utilisée pour nanostructuré support lipidique (NLC) synthèse implique huile dans-eau, l'homogénéisation et la solidification. Cela a été modifié ici en appliquant la dispersion à cisaillement élevé après solidification pour obtenir un NLC avec la taille souhaitable, une meilleure encapsulation des drogues et de l'efficacité de chargement de médicament en tant que vecteur potentiel pour la livraison de dacarbazine.
Abstract
La seule formule de la dacarbazine (DAC) dans l'utilisation clinique est une perfusion intraveineuse, présentant un profil thérapeutique médiocre en raison de la faible dispersité de la drogue en solution aqueuse. Pour surmonter cela, un support nanostructuré lipidique (CNL) constitué par le palmitostéarate de glycéryle et le myristate d'isopropyle a été développé pour encapsuler Dac. CLN avec taille contrôlée ont été obtenus en utilisant la dispersion de cisaillement élevé (HSD) après solidification de l'émulsion huile-dans-eau. Les paramètres de synthèse, y compris la concentration en agent tensio-actif, la vitesse et le temps de HSD ont été optimisées pour obtenir la plus petite NLC avec la taille, l'indice de polydispersité et le potentiel zêta de 155 ± 10 nm, de 0,2 ± 0,01 et -43,4 ± 2 mV, respectivement. Les paramètres optimaux ont également été utilisés pour la préparation NLC Dac-chargé. Le NLC résultante chargé de Dac possédait taille, indice de polydispersion et le potentiel zeta de 190 ± 10 nm, 0,2 ± 0,01, et -43,5 ± 1,2 mV, respectivement. Le médicament ef encapsulationficacité et la charge de médicament a atteint 98% et 14%, respectivement. Ceci est le premier rapport sur l'encapsulation de Dac utilisant NLC, ce qui implique que NLC pourrait être un nouveau candidat potentiel en tant que support de médicament pour améliorer le profil thérapeutique de Dac.
Introduction
Dacarbazine (Dac) est un agent alkylant qui exerce une activité anti-tumorale par des acides nucléiques méthylation ou dommage direct de l' ADN, conduisant à un arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire 1.
En tant que premier agent chimiothérapeutique de ligne, Dac a été utilisé seul ou en combinaison avec d' autres médicaments de chimiothérapie pour le traitement de divers cancers 2-6. Il est l'agent le plus actif jusqu'à présent utilisé dans le traitement du mélanome cutané et métastatique, qui est la forme la plus agressive de 3,7,8 de cancer de la peau. Le taux de réponse, cependant, est seulement 20% au mieux, et les effets thérapeutiques sont souvent accompagnés d'effets secondaires systémiques graves.
Dans sa forme naturelle, Dac est hydrophile et est instable en raison de sa photosensibilité 9. La seule formule disponible pour une utilisation clinique est actuellement une poudre stérile à utiliser en suspension pour perfusion intraveineuse 7,8. Le faible taux de réponse et la toxicité systémique élevée rmangé de la drogue est en grande partie attribuable à sa faible solubilité dans l'eau, donc une faible disponibilité au site cible, et une grande distribution à des sites non-cibles, ce qui limite la dose maximale du médicament 10. La dégradation rapide et le métabolisme après l' admission par voie intraveineuse en même temps que le développement de la résistance aux médicaments limitent l'application clinique et l' effet thérapeutique du médicament 11. Par conséquent, il existe un besoin urgent de développer des formulations alternatives Dac pour le traitement du mélanome malin.
Les systèmes colloïdaux contenant des liposomes, des micelles ou particules nanostructurés ont été intensivement étudiés pour leur utilisation dans l' administration de médicaments examinés par Marilene et al. 12 particules nanostructurées comme porteurs potentiels de la drogue ont attiré une attention croissante dans la dernière décennie en raison de leur capacité à augmenter la charge de médicament l'efficacité, le contrôle de libération de médicament, d'améliorer la pharmacocinétique et la biodistribution drogue, et donc reduce toxicité systémique de la drogue 13. Seuls quelques nanoformulations, cependant, ont été étudiés jusqu'à présent pour la livraison Dac, montrant la protection de la drogue de la photo la dégénérescence, l' augmentation de la solubilité du médicament, et l' amélioration de l' effet thérapeutique 10,14,15. Cependant, ces formulations ont souffert de la faible efficacité d'encapsulation alors que certains en utilisant également des nanoparticules de polymères synthétiques qui ne sont pas rentables.
Des supports nanostructurés lipidiques (CNL), constitués d'un mélange de lipides solides et liquides, ont été développés pour la délivrance de médicaments 16,17. Les médicaments à encapsuler sont souvent solubles dans les deux lipides liquides et des lipides solides phases 18, entraînant une charge élevée et la libération 19 contrôlée. Cette étude vise à développer une nouvelle formulation basée sur Dac NLC-encapsulation en utilisant le palmitostéarate de glycéryle et le myristate isopropylique comme lipides. L'huile-dans-eau, l'évaporation, la solidification, et homogenizatio préparation en causen. Les préparations ont été caractérisées pour la taille NLC, la forme, ultrastructure et dispersity, l' efficacité de la drogue encapsulation et la charge de médicament 20.
Protocol
Representative Results
Discussion
particules nanostructurés à base de lipides ont été utilisées pour fournir un support hautement lipophile pour la livraison de médicaments hydrophobes. Un NLC est la deuxième génération de solide support lipidique nanostructuré, qui sont solides à température ambiante et du corps. L'incorporation d'un lipide solide dans un liquide dans un lipide résultats CNL dans une cristallisation moins parfaite, augmentant ainsi l'efficacité de chargement de médicament et de réduire aussi l'expulsion …
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Les auteurs reconnaissent la bourse Arabie Saoudite-financé (I821) pour rendre la recherche possible. Les auteurs remercient le Dr Liu Xianwei pour le soutien expert en analyse TEM à l'Université de Cranfield.
Materials
| Dacarbazine (DAC) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | D2390-100MG | drug used for uploading |
| glyceryl palmitostearate | Gattefossé (Saint_Priest_cédex, France) | 85251-77-0 | solid lipid |
| d-α- Tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 57668 | lipid phase surfactant |
| Poloxamer 188 | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 15759-1KG | liqiud phase surfactant |
| Acetone | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 650501-1L | organic solvent |
| Ethanol | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 459836-1L | organic solvent |
| Soybean lecithin (SL) | Cuisine Innovation (Dijon, France) | SLL1402 | lipid phase surfactant |
| Double-distilled water was collected in our laboratory from | Millipore-Q Gradient A10 ultra-pure water system (Millipore, France) | SAS – 67120 | aqueous phase |
| T 25 digital ULTRA-TURRAX | IKA | 3725000 | as high shear disperser |
| Hotplate Magnetic Stirrer | Scientific Support, Inc | 1454 | emulsion homogenization |
Referências
- Loo, T. L., Housholder, G. E., Gerulath, A. H., Saunders, P. H., Farquhar, D. Mechanism of action and pharmacology studies with DTIC (NSC 45388). Cancer Treat Rep. 60 (2), 149-152 (1976).
- Behringer, K., et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin’s lymphoma (GHSG HD13): An open-label, randomised, non-inferiority trial. The Lancet. 385 (9976), 1418-1427 (2014).
- Carvajal, R. D., et al. A phase 2 randomised study of ramucirumab (IMC-1121B) with or without dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Eur J Cancer. 50 (12), 2099-2107 (2014).
- Jiang, G., Li, R., Sun, C., Liu, Y., Zheng, J. Dacarbazine combined targeted therapy versus dacarbazine alone in patients with malignant melanoma: A meta-analysis. PLoS ONE. 9 (12), (2014).
- Lazar, V., et al. Sorafenib plus dacarbazine in solid tumors: A phase i study with dynamic contrast-enhanced ultrasonography and genomic analysis of sequential tumor biopsy samples. Invest New Drugs. 32 (2), 312-322 (2014).
- Niemeijer, N. D., Alblas, G., Van Hulsteijn, L. T., Dekkers, O. M., Corssmit, E. P. M. Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine for malignant paraganglioma and pheochromocytoma: Systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 81 (5), 642-651 (2014).
- Bedikian, A. Y., Garbe, C., Conry, R., Lebbe, C., Grob, J. J. Dacarbazine with or without oblimersen (a Bcl-2 antisense oligonucleotide) in chemotherapy-naive patients with advanced melanoma and low-normal serum lactate dehydrogenase: ‘The AGENDA trial’. Melanoma Res. 24 (3), 237-243 (2014).
- Daponte, A., et al. Phase III randomized study of fotemustine and dacarbazine versus dacarbazine with or without interferon-a in advanced malignant melanoma. J Trans Med. 11 (1), (2013).
- Jiao, J., Rhodes, D. G., Burgess, D. J. Multiple Emulsion Stability: Pressure Balance and Interfacial Film Strength. J Colloid Interface Sci. 250 (2), 444-450 (2002).
- Kakumanu, S., Tagne, J. B., Wilson, T. A., Nicolosi, R. J. A nanoemulsion formulation of dacarbazine reduces tumor size in a xenograft mouse epidermoid carcinoma model compared to dacarbazine suspension. Nanomedicine. 7 (3), 277-283 (2011).
- Xie, T., Nguyen, T., Hupe, M., Wei, M. L. Multidrug resistance decreases with mutations of melanosomal regulatory genes. Cancer Res. 69 (3), 992-999 (2009).
- Estanqueiro, M., Amaral, M. H., Conceição, J., Lobo, J. M. S. Nanotechnological carriers for cancer chemotherapy: the state of the art. Colloids Surf., B. 126, 631-648 (2015).
- Koziara, J. M., Whisman, T. R., Tseng, M. T., Mumper, R. J. In-vivo efficacy of novel paclitaxel nanoparticles in paclitaxel-resistant human colorectal tumors. J Controlled Release. 112 (3), 312-319 (2006).
- Ding, B., et al. Biodegradable methoxy poly (ethylene glycol)-poly (lactide) nanoparticles for controlled delivery of dacarbazine: Preparation, characterization and anticancer activity evaluation. Afr J Pharm Pharacol. 5 (11), 1369-1377 (2011).
- Ding, B., et al. Anti-DR5 monoclonal antibody-mediated DTIC-loaded nanoparticles combining chemotherapy and immunotherapy for malignant melanoma: target formulation development and in vitro anticancer activity. Int J Nanomedicine. 6, 1991-2005 (2011).
- Jenning, V., Thünemann, A. F., Gohla, S. H. Characterisation of a novel solid lipid nanoparticle carrier system based on binary mixtures of liquid and solid lipids. Int J Pharm. 199 (2), 167-177 (2000).
- Müller, R. H., Radtke, M., Wissing, S. A. Nanostructured lipid matrices for improved microencapsulation of drugs. Int J Pharm. 242 (1-2), 121-128 (2002).
- Pouton, C. W. Lipid formulations for oral administration of drugs: Non-emulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’ drug delivery systems. Eur. J. Pharm. Sci. 11 (Suppl. 2), S93-S98 (2000).
- Jores, K., Mehnert, W., Drechsler, M., Bunjes, H., Johann, C., Mäder, K. Investigations on the structure of solid lipid nanoparticles (SLN) and oil-loaded solid lipid nanoparticles by photon correlation spectroscopy, field-flow fractionation and transmission electron microscopy. J Controlled Release. 95 (2), 217-227 (2004).
- Almousallam, M., Zhu, H. Encapsulation of cancer therapeutic agent dacarbazine using nanostructured lipid carrier. Int nano lett. , (2015).
- Ng, W. K., et al. Thymoquinone-loaded nanostructured lipid carrier exhibited cytotoxicity towards breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) and cervical cancer cell lines (HeLa and SiHa). BioMed Research International. , (2015).
- Sun, M., et al. Quercetin-nanostructured lipid carriers: Characteristics and anti-breast cancer activities in vitro. Colloids Surf., B. 113, 15-24 (2014).
- Savla, R., Garbuzenko, O. B., Chen, S., Rodriguez-Rodriguez, L., Minko, T. Tumor-Targeted Responsive Nanoparticle-Based Systems for Magnetic Resonance Imaging and Therapy. Pharm Res. 31 (12), 3487-3502 (2014).
- Chen, Y., et al. Formulation, characterization, and evaluation of in vitro skin permeation and in vivo pharmacodynamics of surface-charged tripterine-loaded nanostructured lipid carriers. Int J Nanomedicine. 7, 3023 (2012).
- Sanna, V., Caria, G., Mariani, A. Effect of lipid nanoparticles containing fatty alcohols having different chain length on the ex vivo skin permeability of Econazole nitrate. Powder Technol. 201 (1), 32-36 (2010).
- Brigger, I., Dubernet, C., Couvreur, P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Adv Drug Deliv Rev. 54 (5), 631-651 (2002).
- Visaria, R. K., et al. Enhancement of tumor thermal therapy using gold nanoparticle-assisted tumor necrosis factor-a delivery. Mol Cancer Ther. 5 (4), 1014-1020 (2006).
- Tripathi, A., Gupta, R., Saraf, S. A. PLGA nanoparticles of anti tubercular drug: Drug loading and release studies of a water in-soluble drug. Int J PharmTech Res. 2 (3), 2116-2123 (2010).
- Joshi, M., Patravale, V. Nanostructured lipid carrier (NLC) based gel of celecoxib. Int J Pharm. 346 (1-2), 124-132 (2008).
- Lim, W. M., Rajinikanth, P. S., Mallikarjun, C., Kang, Y. B. Formulation and delivery of itraconazole to the brain using a nanolipid carrier system. Int J Nanomedicine. 9 (1), 2117-2126 (2014).
- Bei, D., Zhang, T., Murowchick, J. B., Youan, B. C. Formulation of dacarbazine-loaded cubosomes. Part III. physicochemical characterization. AAPS PharmSciTech. 11 (3), 1243-1249 (2010).
- Lei, M., et al. Dual drug encapsulation in a novel nano-vesicular carrier for the treatment of cutaneous melanoma: Characterization and in vitro/in vivo evaluation. RSC Advances. 5 (26), (2015).
