Инкапсуляция рака терапевтического агента Дакарбазин Использование наноструктурированных липида Carrier
Summary
Наиболее часто используемый метод для наноструктурированных липидного носителя (НЖК) синтеза включает масло-в-воде, гомогенизация и затвердевание. Это было изменено здесь путем применения высокой дисперсии сдвига после затвердевания для достижения НЖК с желаемого размера, улучшенной инкапсуляция наркотиков и эффективности загрузки лекарственного средства в качестве потенциального носителя для доставки дакарбазин.
Abstract
Единственная формула дакарбазину (КОР) в клиническом применении является внутривенная инфузия, представляя плохой терапевтический профиль вследствие низкой дисперсности лекарственного средства в водном растворе. Чтобы преодолеть это, носитель наноструктурированных липидов (НЖК), состоящий из глицерилпальмитостеарата и изопропилмиристат был разработан для инкапсулирования Dac. НЖК с контролируемым размером были достигнуты с использованием высокой дисперсии сдвига (HSD) после застывания масла в воде эмульсии. Параметров синтеза, в том числе концентрации поверхностно-активного вещества, скорость и время HSD были оптимизированы для достижения наименьшего НЖК с размером, индекс полидисперсности и дзета-потенциал 155 ± 10 нм, 0,2 ± 0,01 и -43.4 ± 2 мВ, соответственно. Оптимальные параметры были также использованы для Dac нагруженным НЖК подготовки. Полученный НЖК загружен с Дака обладал размер, индекс полидисперсности и дзета-потенциал 190 ± 10 нм, 0,2 ± 0,01 и -43.5 ± 1,2 мВ, соответственно. Капсула препарат эфтивность и погрузка наркотиков достигла 98% и 14%, соответственно. Это первый отчет о инкапсулирования Дака с использованием НЖК, подразумевая, что НЖК может стать новым потенциальным кандидатом в качестве носителя лекарственного средства для улучшения терапевтического профиля Дака.
Introduction
Дакарбазин (КОР) представляет собой алкилирующий агент , который проявляет противоопухолевую активность с помощью нуклеиновых кислот метилирование или прямого повреждения ДНК, что приводит к остановке клеточного цикла и гибели клеток 1.
В качестве первой линии химиотерапевтического агента, Dac был использован отдельно или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения различных видов рака 2-6. Это самый активный агент до сих пор используется в лечении кожных и метастатической меланомы, которая является наиболее агрессивной формой рака кожи 3,7,8. Частота ответа, тем не менее, только 20%, в лучшем случае, и терапевтические эффекты часто сопровождается тяжелыми системными побочными эффектами.
В своей естественной форме, Dac является гидрофильным и нестабильными из – за его светочувствительность 9. Единственная доступная формула для клинического применения в настоящее время является стерильного порошка для использования в виде суспензии для внутривенного вливания 7,8. Низкий уровень ответа и высокая токсичность гели препарата в значительной степени объясняется его плохой растворимости в воде, поэтому низкая доступность на целевом сайте, и высокое распространение на нецелевых сайтов, который ограничивает максимальную дозу препарата 10. Быстрое разложение и обмен веществ после внутривенного приема вместе с развитием лекарственной устойчивости ограничивают клиническое применение и терапевтический эффект препарата 11. Таким образом, существует острая необходимость в разработке альтернативных формулировок Dac для лечения злокачественной меланомы.
Коллоидные системы , содержащие липосомы, мицеллы или частицы наноструктурные интенсивно исследовались для их использования в доставке наркотиков , как рассмотрено Marilene и др. 12 наноструктурных частиц в качестве потенциальных носителей лекарственных средств привлекают все большее внимание в последнее десятилетие из – за их способности увеличивать нагрузку наркотиков эффективность, контроль высвобождения лекарственного средства, улучшить фармакокинетику наркотиков и биораспределение и поэтому гнаркотиков развиваются системную токсичность 13. Только несколько nanoformulations, однако, были исследованы до сих пор для Dac доставки, показывая защиту лекарственного средства от фотографии дегенерации, повышенной растворимости лекарственного средства, а также улучшение терапевтического эффекта 10,14,15. Однако эти препараты страдают от низкой эффективности герметизирующего в то время как некоторые из них также с использованием наночастиц синтетических полимеров, которые не являются экономически эффективными.
Наноструктурированные липидные носители (НЖК), изготовленные из смеси твердых и жидких жиров, которые были разработаны для доставки лекарственных средств 16,17. Препараты инкапсулировать часто растворимы в обоих жидких липидов и твердых липидов фазы 18, что приводит к высокой нагрузке и контролируемое высвобождение 19. Данное исследование направлено на разработку новой композиции на основе DAC на НЖК-инкапсуляция с использованием глицерилпальмитостеарат и изопропилмиристат как липиды. Препарат участвует масло-в-воде, выпаривание, кристаллизацию и homogenizatioп. Препараты были охарактеризованы для НЖК размера, формы, ультраструктуры и дисперсности, эффективность инкапсулирования лекарственного средства и загрузки лекарственного средства 20.
Protocol
Representative Results
Discussion
Липидной основе наноструктурных частиц были использованы для обеспечения высокой степени липофильных носителя для доставки гидрофобных лекарственных препаратов. НЖК второе поколение твердого носителя липида наноструктурированного, которые являются твердыми при комнатной и темпе?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Авторы признают Саудовская Аравия финансируемую стипендию (I821) для принятия исследования возможно. Авторы выражают благодарность д-ру XIANWEI Лю для экспертной поддержки в анализе ТЭМ в университете Cranfield.
Materials
| Dacarbazine (DAC) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | D2390-100MG | drug used for uploading |
| glyceryl palmitostearate | Gattefossé (Saint_Priest_cédex, France) | 85251-77-0 | solid lipid |
| d-α- Tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS) | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 57668 | lipid phase surfactant |
| Poloxamer 188 | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 15759-1KG | liqiud phase surfactant |
| Acetone | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 650501-1L | organic solvent |
| Ethanol | Sigma Aldrich (Gillingham Dorset, UK) | 459836-1L | organic solvent |
| Soybean lecithin (SL) | Cuisine Innovation (Dijon, France) | SLL1402 | lipid phase surfactant |
| Double-distilled water was collected in our laboratory from | Millipore-Q Gradient A10 ultra-pure water system (Millipore, France) | SAS – 67120 | aqueous phase |
| T 25 digital ULTRA-TURRAX | IKA | 3725000 | as high shear disperser |
| Hotplate Magnetic Stirrer | Scientific Support, Inc | 1454 | emulsion homogenization |
Referências
- Loo, T. L., Housholder, G. E., Gerulath, A. H., Saunders, P. H., Farquhar, D. Mechanism of action and pharmacology studies with DTIC (NSC 45388). Cancer Treat Rep. 60 (2), 149-152 (1976).
- Behringer, K., et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin’s lymphoma (GHSG HD13): An open-label, randomised, non-inferiority trial. The Lancet. 385 (9976), 1418-1427 (2014).
- Carvajal, R. D., et al. A phase 2 randomised study of ramucirumab (IMC-1121B) with or without dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Eur J Cancer. 50 (12), 2099-2107 (2014).
- Jiang, G., Li, R., Sun, C., Liu, Y., Zheng, J. Dacarbazine combined targeted therapy versus dacarbazine alone in patients with malignant melanoma: A meta-analysis. PLoS ONE. 9 (12), (2014).
- Lazar, V., et al. Sorafenib plus dacarbazine in solid tumors: A phase i study with dynamic contrast-enhanced ultrasonography and genomic analysis of sequential tumor biopsy samples. Invest New Drugs. 32 (2), 312-322 (2014).
- Niemeijer, N. D., Alblas, G., Van Hulsteijn, L. T., Dekkers, O. M., Corssmit, E. P. M. Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine for malignant paraganglioma and pheochromocytoma: Systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 81 (5), 642-651 (2014).
- Bedikian, A. Y., Garbe, C., Conry, R., Lebbe, C., Grob, J. J. Dacarbazine with or without oblimersen (a Bcl-2 antisense oligonucleotide) in chemotherapy-naive patients with advanced melanoma and low-normal serum lactate dehydrogenase: ‘The AGENDA trial’. Melanoma Res. 24 (3), 237-243 (2014).
- Daponte, A., et al. Phase III randomized study of fotemustine and dacarbazine versus dacarbazine with or without interferon-a in advanced malignant melanoma. J Trans Med. 11 (1), (2013).
- Jiao, J., Rhodes, D. G., Burgess, D. J. Multiple Emulsion Stability: Pressure Balance and Interfacial Film Strength. J Colloid Interface Sci. 250 (2), 444-450 (2002).
- Kakumanu, S., Tagne, J. B., Wilson, T. A., Nicolosi, R. J. A nanoemulsion formulation of dacarbazine reduces tumor size in a xenograft mouse epidermoid carcinoma model compared to dacarbazine suspension. Nanomedicine. 7 (3), 277-283 (2011).
- Xie, T., Nguyen, T., Hupe, M., Wei, M. L. Multidrug resistance decreases with mutations of melanosomal regulatory genes. Cancer Res. 69 (3), 992-999 (2009).
- Estanqueiro, M., Amaral, M. H., Conceição, J., Lobo, J. M. S. Nanotechnological carriers for cancer chemotherapy: the state of the art. Colloids Surf., B. 126, 631-648 (2015).
- Koziara, J. M., Whisman, T. R., Tseng, M. T., Mumper, R. J. In-vivo efficacy of novel paclitaxel nanoparticles in paclitaxel-resistant human colorectal tumors. J Controlled Release. 112 (3), 312-319 (2006).
- Ding, B., et al. Biodegradable methoxy poly (ethylene glycol)-poly (lactide) nanoparticles for controlled delivery of dacarbazine: Preparation, characterization and anticancer activity evaluation. Afr J Pharm Pharacol. 5 (11), 1369-1377 (2011).
- Ding, B., et al. Anti-DR5 monoclonal antibody-mediated DTIC-loaded nanoparticles combining chemotherapy and immunotherapy for malignant melanoma: target formulation development and in vitro anticancer activity. Int J Nanomedicine. 6, 1991-2005 (2011).
- Jenning, V., Thünemann, A. F., Gohla, S. H. Characterisation of a novel solid lipid nanoparticle carrier system based on binary mixtures of liquid and solid lipids. Int J Pharm. 199 (2), 167-177 (2000).
- Müller, R. H., Radtke, M., Wissing, S. A. Nanostructured lipid matrices for improved microencapsulation of drugs. Int J Pharm. 242 (1-2), 121-128 (2002).
- Pouton, C. W. Lipid formulations for oral administration of drugs: Non-emulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’ drug delivery systems. Eur. J. Pharm. Sci. 11 (Suppl. 2), S93-S98 (2000).
- Jores, K., Mehnert, W., Drechsler, M., Bunjes, H., Johann, C., Mäder, K. Investigations on the structure of solid lipid nanoparticles (SLN) and oil-loaded solid lipid nanoparticles by photon correlation spectroscopy, field-flow fractionation and transmission electron microscopy. J Controlled Release. 95 (2), 217-227 (2004).
- Almousallam, M., Zhu, H. Encapsulation of cancer therapeutic agent dacarbazine using nanostructured lipid carrier. Int nano lett. , (2015).
- Ng, W. K., et al. Thymoquinone-loaded nanostructured lipid carrier exhibited cytotoxicity towards breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) and cervical cancer cell lines (HeLa and SiHa). BioMed Research International. , (2015).
- Sun, M., et al. Quercetin-nanostructured lipid carriers: Characteristics and anti-breast cancer activities in vitro. Colloids Surf., B. 113, 15-24 (2014).
- Savla, R., Garbuzenko, O. B., Chen, S., Rodriguez-Rodriguez, L., Minko, T. Tumor-Targeted Responsive Nanoparticle-Based Systems for Magnetic Resonance Imaging and Therapy. Pharm Res. 31 (12), 3487-3502 (2014).
- Chen, Y., et al. Formulation, characterization, and evaluation of in vitro skin permeation and in vivo pharmacodynamics of surface-charged tripterine-loaded nanostructured lipid carriers. Int J Nanomedicine. 7, 3023 (2012).
- Sanna, V., Caria, G., Mariani, A. Effect of lipid nanoparticles containing fatty alcohols having different chain length on the ex vivo skin permeability of Econazole nitrate. Powder Technol. 201 (1), 32-36 (2010).
- Brigger, I., Dubernet, C., Couvreur, P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Adv Drug Deliv Rev. 54 (5), 631-651 (2002).
- Visaria, R. K., et al. Enhancement of tumor thermal therapy using gold nanoparticle-assisted tumor necrosis factor-a delivery. Mol Cancer Ther. 5 (4), 1014-1020 (2006).
- Tripathi, A., Gupta, R., Saraf, S. A. PLGA nanoparticles of anti tubercular drug: Drug loading and release studies of a water in-soluble drug. Int J PharmTech Res. 2 (3), 2116-2123 (2010).
- Joshi, M., Patravale, V. Nanostructured lipid carrier (NLC) based gel of celecoxib. Int J Pharm. 346 (1-2), 124-132 (2008).
- Lim, W. M., Rajinikanth, P. S., Mallikarjun, C., Kang, Y. B. Formulation and delivery of itraconazole to the brain using a nanolipid carrier system. Int J Nanomedicine. 9 (1), 2117-2126 (2014).
- Bei, D., Zhang, T., Murowchick, J. B., Youan, B. C. Formulation of dacarbazine-loaded cubosomes. Part III. physicochemical characterization. AAPS PharmSciTech. 11 (3), 1243-1249 (2010).
- Lei, M., et al. Dual drug encapsulation in a novel nano-vesicular carrier for the treatment of cutaneous melanoma: Characterization and in vitro/in vivo evaluation. RSC Advances. 5 (26), (2015).
