Percutanea epatica Perfusione (PHP) con melfalan come trattamento per non resecabili metastasi confinata al fegato

Summary

In questo manoscritto, descriviamo la perfusione epatica isolata percutanea con chemofiltration simultanea come trattamento per metastasi epatiche inoperabili. Questa procedura viene eseguita in anestesia generale nel angiosuite da un team di esperti, composto da un radiologo interventista, un perfusionista clinica e anestesista.

Abstract

metastasi epatiche non resecabili di cancro del colon possono essere trattati con chemioterapia sistemica, con l'obiettivo di limitare la malattia, prolungare la sopravvivenza o girare metastasi non operabili in quelli resecabili. Alcuni pazienti però, soffrono di effetti collaterali o la progressione in terapia sistemica. Per i pazienti con melanoma uveale metastatico non ci sono opzioni di terapia sistemica standard. Per i pazienti senza malattia extraepatica, isolato perfusione epatica (IHP) può consentire il controllo locale della malattia con effetti collaterali sistemici limitati. In precedenza, questo è stato eseguito durante la chirurgia a cielo aperto con risultati soddisfacenti, ma la morbilità e la mortalità correlata alla procedura aperta, vietato un'applicazione diffusa. Pertanto, è stato sviluppato perfusione epatica percutanea (PHP) con chemofiltration simultanea. Oltre a diminuire la morbilità e la mortalità, questa procedura può essere ripetuta, si spera che porta a un tasso di risposta superiore e un miglioramento della sopravvivenza (per il controllo locale della malattia). Durante PHP, gattoheters vengono inseriti nella corretta dell'arteria epatica, per infondere il agente chemioterapico, e nella vena cava inferiore di aspirare il sangue chemosaturated ritorno attraverso le vene epatiche. La vena cava catetere è un catetere doppio palloncino che vieta perdite nella circolazione sistemica. Il sangue di ritorno dal vene epatica viene aspirata attraverso le finestrature catetere e quindi perfuso attraverso un sistema di filtrazione extracorporea. Dopo filtrazione, il sangue viene restituito al paziente di un terzo catetere in vena giugulare interna destra. Durante PHP una dose elevata di melfalan è infusa nel fegato, che è tossico e porterebbe a complicazioni che minacciano la vita quando somministrato per via sistemica. A causa della notevole instabilità emodinamica risultante dalla combinazione di occlusione della vena cava e chemofiltration, monitoraggio emodinamico e supporto emodinamico è di fondamentale importanza durante questa procedura complessa.

Introduction

Resezione di tumori epatici maligni è la prima scelta del trattamento per entrambe le neoplasie epatiche primarie e secondarie. Tuttavia, una grande percentuale di pazienti che non sono candidati per la chirurgia a causa di malattia estesa o posizione delle metastasi. Per i pazienti con metastasi resecabili da carcinoma del colon-retto, la terapia sistemica è spesso il trattamento preferito. metastasi epatiche da melanoma uveale sono spesso piccole e diffusamente diffuso in tutto il fegato. Nessuna terapia sistemica standard è disponibile per questo gruppo di pazienti. La terapia locale può essere un'alternativa al trattamento sistemico, in caso di metastasi sono confinate al fegato.

Poiché dell'anatomia vascolare specifico del fegato, tale organo può essere isolato dalla circolazione sistemica. Ciò consente di perfusione del fegato con chemioterapia ad alte dosi (IHP, isolato perfusione epatica). Inoltre, i tumori maligni del fegato hanno un apporto vascolare dominante o esclusivo dalle hepatic arteria, mentre il 70-80% della fornitura del parenchima epatico non tumorale è derivato dalla vena porta. ^{1, 2} Questa tecnica è stata sviluppata più di venti anni fa, per il trattamento di pazienti con metastasi non operabili da varie origini primarie. ^{3, 4} in particolare, i pazienti con melanoma uveale con metastasi nel fegato possono essere candidati per IHP perché le metastasi sono spesso piccole e diffondere in tutto il fegato, e al momento nessuna terapia sistemica standard è disponibile. ^{5, 6}

Il principio di IHP è isolare temporaneamente il fegato dalla circolazione sistemica e profumato l'organo con una dose elevata di chemioterapia, portando ad alta esposizione al farmaco locale con effetti collaterali sistemici limitati. ⁷ Questa dose elevata di chemioterapia sarebbe tossici e portare a complicazioni quando somministrato per via sistemica. La maggior parte degli studi sono stati effettuati IHP con melfalan e hanno studiato il trattamento delle metastasi epatiche. s da pazienti affetti da cancro del colon-retto, così come i pazienti con metastasi da melanoma uveale ^8,9 Diversi studi di IHP durante chirurgia a cielo aperto suggeriscono che questo trattamento potrebbe essere efficace: 50-59% i tassi di risposta del tumore (risposta parziale e totale) per il trattamento di sono stati riportati cancro colorettale e un tasso di risposta del 68% per i pazienti con melanoma metastatico uveale. ^8,10,11,12 Nonostante questi risultati di trattamento, questa procedura non guadagnato un largo consenso, a causa della complessità della procedura, della durata di ospedale rimanere e la morbilità e la mortalità associate.

Perfusione epatica percutanea (PHP), offre una minima alternativa invasiva per IHP e stato dimostrato in un modello suino nel 1993 con doxorubicina ¹³ e il primo in sperimentazione umana è stato eseguito da Ravikumar et al. nel 1994. ¹⁴ A causa della mancanza di prove di efficacia, la tecnica è stata in gran parte abbandonata fino agli inizi degli anni 2000, quando wcome ri-valutato nel National Cancer Institute (NCI) negli Stati Uniti. ¹⁵ Durante PHP, un catetere viene inserito per via percutanea nella corretta dell'arteria epatica attraverso l'arteria femorale per infondere il agente chemioterapico. Un secondo catetere viene inserito nella vena cava inferiore attraverso la vena femorale per aspirare il deflusso chemosaturated epatica (vedere il circuito PHP in Figura 1). Il catetere di aspirazione isolamento collocato nella vena cava è un catetere a palloncino doppia, vietando perdite nella circolazione sistemica. Il sangue chemosaturated aspirato viene filtrato da un filtro doppio carbone e restituito al paziente di un terzo catetere posizionato nella vena giugulare interna. Il paziente è ricoverato in ospedale con una lunghezza di soggiorno di ~ 3 giorni. La procedura PHP viene eseguita in una sala angiografica in anestesia generale da un team multidisciplinare ben addestrato costituito da un apposito radiologo interventista, anestesista e un perfusio extracorporeaNIST. Un chirurgo oncologo e oncologo medico sono anche membri di questo team multidisciplinare, e soprattutto si concentrano sul informare il paziente, la selezione dei pazienti e cure post-operatorie.

Figura 1. immagine schematica del circuito PHP. Questa figura mostra il set-up del circuito PHP. Essa mostra un isolato circuito di perfusione epatica con la linea di bypass extra-corporea. Si prega di cliccare qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Questa procedura minimamente invasiva è associata con meno morbilità operatoria e può essere ripetuto più volte (almeno fino a 4 volte). Inoltre, ci vogliono solo circa 3 a 4 ore ed il recupero del paziente è veloce. Il vantaggio di PHP è il fatto che tutte le dimensioni di metastasi possono essere trattati, e micro metastasi stanno essendo treated pure. Anche la posizione delle metastasi, vicino a strutture vascolari e vie biliari, non è una controindicazione per PHP. Gli studi iniziali sono stati eseguiti con il filtro generazione 1 ^°, con un 77% (in media) efficienza di estrazione del filtro. ¹⁶ Di recente, i risultati di uno studio di fase III sono stati pubblicati da Hughes et al. Che mostra un significativo miglioramento di epatica sopravvivenza libera da progressione a uveale pazienti affetti da melanoma con metastasi epatiche trattate con PHP rispetto alla migliore cura alternativa. ¹⁷

Da Aprile 2012 un filtro generazione 2 ^° è disponibile. Negli studi pre-clinici il filtro generazione 2 ^° è l'estrazione del 98% di melfalan. Diversi studi e serie di casi indagano PHP per indicazioni multiple sono stati pubblicati, ma a parte il recente studio di fase III di pubblicazione, la sopravvivenza non è stato analizzato ampiamente. ^16,18,19,20 Nella presente inchiesta, ci concentriamo sulla ra interventisticaProcedura diology, nonché la gestione anestetico e la circolazione corporea supplementare che viene utilizzata durante questa procedura al fine di facilitare l'uso di questo trattamento in altri centri medici.

Protocol

Nota: Dopo che un paziente ha soddisfatto tutti i criteri di inclusione ed è stato accuratamente valutato da un oncologo medico, chirurgo e anestesista, un paziente è stato incluso nello studio. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato. Entrambi gli studi clinici sono stati approvati dal Comitato Etico Medico Locale del Centro Medico dell'Università di Leiden e sono eseguite in conformità con gli standard etici della Dichiarazione di Helsinki. 1. Angiografia pre-procedurale…

Representative Results

La conoscenza di PHP si basa sulla piccola fase I e II e le prove serie di casi e una prova recente fase III più grande; una panoramica dei risultati pubblicati è mostrato nella tabella 1. Un documento illustra la procedura di anestesiologia, emodinamica e gli aspetti metabolici del trattamento. Tuttavia, non sono stati riportati i dati di sopravvivenza. 22 Tre studi più grandi che sono stati segnalati, compresi malattie del fegato metastatico da diversi tu…

Discussion

I pazienti con metastasi epatiche non operabili possono essere trattati con la terapia sistemica. Tuttavia, per i pazienti con melanoma metastatico uveale, nessuna terapia sistemica standard è disponibile e immunoterapia o terapia mirata non sono ancora stati in grado di mostrare un miglioramento della sopravvivenza. Isolato perfusione epatica ha dimostrato di essere un trattamento efficace per i pazienti con metastasi inoperabili melanoma uveale confinate al fegato. ^9,28 per le metastasi da cancro del…

Materials

Delcath 2nd Generation Hepatic CHEMOSAT Delivery System	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA	602001 and 602002	Item no. 1
Isofuse Isolation Aspiration Catheter (Double Balloon Catheter)	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA		Item no. 1a
10F Venous Return Catheter	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Hemofiltration Cartridges	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA		Item no. 1b
Circuit components	Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Level-1 rapid fluid management system	Smiths Medical		Item no. 2
22G arterial line	Arrow International Inc. /  Teleflex Inc.,Dublin, Ireland		Item no. 3
Vigileo, Monitor	Edwards Lifesciences Corp, Irvine, California, USA		Item no. 4
7.5F Triple lumen intravenous catheter, 20 cm	Vygon, Valkenswaard, Nederland		Item no. 5
5F sheath			Item no. 6
2.7 Progreat microcatheter	Terumo, Tokyo, Japan	MC-PP27131	Item no. 7
18F sheath			Item no. 8
Auto-injector Medrad Mark V ProVis	Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA	Not available anymore, replaced by Medrad Mark 7 Arterion Injection System	Item no. 9
Melphalan	Alkeran, Aspen Pharmacare, Dublin, Ireland		Item no. 10
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Denmark		Item no. 11
Centrifugal pump	Medtronic, Minneapolis, Minnesota, VS		Item no. 12
Voluven colloid solution (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection)			Item no. 13
Iopromide 300, Ultravist	Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA		Item no. 14
Detachable coil, Interlock	Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA		Item no. 15
Vascular plug, Amplatzer 4	St. Jude Medical, St Paul,Minnesota, USA		Item no. 16