肝臓に閉じ込められた切除不能な転移の治療として、メルファランとの経皮肝灌流（PHP）
Summary
本稿では、我々は、切除不能な肝転移の治療として同時chemofiltrationと経皮的孤立肝灌流を説明します。この手順は、介入放射線科医、臨床灌流および麻酔専門医から成る、経験豊富なチームによってangiosuiteに全身麻酔下で行われます。
Abstract
結腸直腸癌の切除不能な肝転移は、疾患を制限生存を延長するか、切除可能なものに切除不能な転移をオンにすることを目指し、全身化学療法で治療することができます。一部の患者は、しかし、全身治療中の副作用または進行に苦しみます。転移性ブドウ膜黒色腫患者に対する標準全身療法の選択肢はありません。肝外疾患のない患者では、孤立した肝灌流（IHP）は、限られた全身性の副作用を持つ地元の疾患制御を可能にすることができます。以前は、これは満足のいく結果を切開手術中に行われましたが、オープン手順に関連する罹患率と死亡率は、広範囲のアプリケーションを禁止しました。したがって、同時chemofiltrationと経皮的肝灌流（PHP）が開発されました。罹患率と死亡率を減少させることに加えて、この手順がうまくいけば、より高い奏効率と生存率の改善につながる（疾患の局所制御することにより）、繰り返すことができます。 PHP、猫の間にhetersは、化学療法剤を注入するために、適切な肝動脈内に配置され、下大静脈に肝静脈を通って戻ってchemosaturated血液を吸引します。大静脈血管カテーテルは、全身循環に漏れるのを禁止するダブルバルーンカテーテルです。肝静脈から戻る血液は、カテーテル開窓を通して吸引した後、体外ろ過システムを通して灌流します。濾過後、血液は、右内頸静脈内に第三のカテーテルによって患者に戻されます。 PHPの間、メルファランの高用量は、毒性があり、全身投与されたときに生命を脅かす合併症につながる肝臓、に注入されます。そのため大静脈血管の閉塞およびchemofiltration、血行動態モニタリングおよび血行動態のサポートの組み合わせに起因する重要な血行動態不安定性のこの複雑な手順の間に極めて重要です。
Introduction
悪性肝腫瘍の切除は、プライマリとセカンダリの両方の肝悪性腫瘍に対する治療の第一選択です。しかし、患者の大部分があるため、拡張性疾患または転移の場所の手術のための候補者ではありません。結腸直腸癌の切除不能な転移を有する患者では、全身療法は、多くの場合、好ましい処置です。ブドウ膜黒色腫の肝転移はしばしば小さく、拡散肝臓全体に広がります。標準的な全身療法は、患者のこのグループのために利用可能ではありません。局所治療は、転移が肝臓に限局している場合には、全身治療の代替とすることができます。
なぜなら、肝臓の特定の血管の解剖学的構造のため、この器官は、全身循環から単離することができます。これは、高用量の化学療法（IHP、孤立した肝灌流）と肝臓の灌流を可能にします。また、肝悪性腫瘍はhepatiから支配的または排他的な血管供給を持っていますC動脈は、非腫瘍性肝実質の供給のに対し、70から80までパーセントは、門脈から派生しています。1、2この技術は20年以上前に開発された、様々な主要な起源から切除不能転移を有する患者を治療するために。3、 4特に、転移はしばしば小さく、肝臓全体に広がっているため、肝臓における転移を有するブドウ膜黒色腫患者は、IHPの候補とすることができ、現在では標準的な全身療法はありません。5、6
IHPの原理は、一時的に制限された全身性の副作用と高い局所薬物暴露につながる、全身循環から肝臓を分離し、化学療法の高用量で臓器を灌流することである。7化学療法のこの高用量は、毒性があると合併症につながります全身投与された場合。 IHP研究の大部分は、メルファランを用いて実施し、そして肝臓metastasiの治療を調査しました大腸癌患者からの、ならびにブドウ膜黒色腫転移を有する患者切開手術中にIHPの8,9いくつかの研究では、この治療が有効であるかもしれないことを示唆している：50から59パーセント腫瘍反応率（部分及び完全寛解）の治療のために大腸癌および転移性ブドウ膜黒色腫患者のために68％の腫瘍応答率が報告されている。8,10,11,12これらの治療結果にもかかわらず、この手順では、広く受け入れられたことがない、なぜなら手続きの複雑さの、病院の存続期間滞在し、関連する罹患率および死亡率。
経皮的肝灌流（PHP）はIHPに低侵襲の代替を提供していますし、最初のドキソルビシン13とRavikumar らによって行われた臨床試験の最初のを使用して、1993年にブタのモデルで実証されました。有効性の証拠の欠如に1994年14で、技術は主に初期の2000年代までは放棄されたときにそれをワットPHPの間に米国15の国立がん研究所（NCI）に再評価されるように、カテーテルは、化学療法剤を注入するために、大腿動脈を介して適切な肝動脈内に経皮的に配置されています。第二のカテーテルは、肝chemosaturated流出を（ 図1におけるPHP回路を参照）を吸引するために大腿静脈を介して下大静脈に留置されています。大静脈血管に配置された分離吸引カテーテルは、全身循環に漏れるのを禁止する、ダブルバルーンカテーテルです。吸引chemosaturated血液はダブルチャコールフィルターでろ過し、内頸静脈に配置された第三のカテーテルによって患者に戻されます。患者は、2〜3日間の滞在の長さに病院に入院されています。 PHPの手順は、専用のインターベンション放射線科医、麻酔専門医からなるよく訓練された学際的なチームと体外perfusioによって全身麻酔下での血管造影室で行われていますNIST。外科的腫瘍医や腫瘍内科医も、この学際的なチームのメンバーであり、特に患者、患者の選択と術後ケアを知らせるに焦点を当てます。
PHP回路図1.回路図イメージ。この図は、PHP回路のセットアップが表示されます。これは、体外バイパスラインを有する単離肝灌流回路を示している。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
この最小侵襲法は、より少ない手術罹患率と関連し、（少なくとも4回まで）を数回繰り返すことができます。また、それは約3〜4時間を要するのみと患者の回復は速いです。 PHPの利点は、転移の全てのサイズを扱うことができるということであり、マイクロ転移はtreateされています同様にdが。また、血管構造や胆管に近い転移の場所は、PHPのための禁忌ではありません。初期の研究では、77％（平均）フィルタの抽出効率と、 第 1 世代のフィルタを用いて行った。16最近 、フェーズIII試験の結果は、ヒューズらによって発表された。ブドウ膜における肝無増悪生存期間の有意な改善を示します最善の代替のケアに比べてPHPで処理された肝転移を有するメラノーマ患者。17
2012年4月以来2世代フィルタが利用可能です。前臨床試験では第 2 世代のフィルタは、メルファランの98％を抽出します。いくつかの研究やケースシリーズは、複数の適応症のためのPHPを調査が発表されているが、離れて最近出版第III相試験から、生存率は広範囲に分析されていないが、本研究では16,18,19,20、我々は介入RAに焦点を当てますdiology手順、ならびに麻酔管理や他の医療施設では、この治療の使用を容易にするために、この手順の間に使用される体外循環。
Protocol
Representative Results
Discussion
切除不能な肝転移を有する患者は、全身療法で治療することができます。しかし、転移性ブドウ膜黒色腫患者のために、標準的な全身療法が利用できず、免疫療法や標的療法は、まだ生存率の改善を示すことができませんでした。単離された肝灌流は、肝臓に限局切除不能ブドウ膜黒色腫転移を有する患者に対する有効な治療法であることが示されている。大腸癌転移については9,28<…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors have no acknowledgements.
The phase II study is financially supported by Delcath Systems.
Materials
| Delcath 2nd Generation Hepatic CHEMOSAT Delivery System | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | 602001 and 602002 | Item no. 1 |
| Isofuse Isolation Aspiration Catheter (Double Balloon Catheter) | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | Item no. 1a | |
| 10F Venous Return Catheter | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | ||
| Hemofiltration Cartridges | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | Item no. 1b | |
| Circuit components | Delcath Systems Inc., New York, New York, USA | ||
| Level-1 rapid fluid management system | Smiths Medical | Item no. 2 | |
| 22G arterial line | Arrow International Inc. / Teleflex Inc.,Dublin, Ireland | Item no. 3 | |
| Vigileo, Monitor | Edwards Lifesciences Corp, Irvine, California, USA | Item no. 4 | |
| 7.5F Triple lumen intravenous catheter, 20 cm | Vygon, Valkenswaard, Nederland | Item no. 5 | |
| 5F sheath | Item no. 6 | ||
| 2.7 Progreat microcatheter | Terumo, Tokyo, Japan | MC-PP27131 | Item no. 7 |
| 18F sheath | Item no. 8 | ||
| Auto-injector Medrad Mark V ProVis | Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA | Not available anymore, replaced by Medrad Mark 7 Arterion Injection System | Item no. 9 |
| Melphalan | Alkeran, Aspen Pharmacare, Dublin, Ireland | Item no. 10 | |
| Heparin LEO, 5000 IE/ml | LEO Pharma AB, Denmark | Item no. 11 | |
| Centrifugal pump | Medtronic, Minneapolis, Minnesota, VS | Item no. 12 | |
| Voluven colloid solution (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection) | Item no. 13 | ||
| Iopromide 300, Ultravist | Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA | Item no. 14 | |
| Detachable coil, Interlock | Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA | Item no. 15 | |
| Vascular plug, Amplatzer 4 | St. Jude Medical, St Paul,Minnesota, USA | Item no. 16 | |
Referências
- Jovanovic, P., et al. Ocular melanoma: an overview of the current status. Int J Clin Exp Pathol. 6 (7), 1230-1244 (2013).
- Taylor, I., Bennett, R., Sherriff, S. The blood supply of colorectal liver metastases. Br J Cancer. 38 (6), 749-756 (1978).
- van de Velde, C. J., et al. A successful technique of in vivo isolated liver perfusion in pigs. J Surg Res. 41 (6), 593-599 (1986).
- Vahrmeijer, A. L., Der Eb, M. M. V. a. n., Van Dierendonck, J. H., Kuppen, P. J., Van De Velde, C. J. Delivery of anticancer drugs via isolated hepatic perfusion: a promising strategy in the treatment of irresectable liver metastases?. Semin Surg Oncol. 14 (3), 262-268 (1998).
- Vahrmeijer, A. L., van de Velde, C. J., Hartgrink, H. H., Tollenaar, R. A. Treatment of melanoma metastases confined to the liver and future perspectives. Dig Surg. 25 (6), 467-472 (2008).
- Ben-Shabat, I., et al. Isolated hepatic perfusion as a treatment for liver metastases of uveal melanoma. J Vis Exp. (95), e52490 (2015).
- Vahrmeijer, A. L., et al. Increased local cytostatic drug exposure by isolated hepatic perfusion: a phase I clinical and pharmacologic evaluation of treatment with high dose melphalan in patients with colorectal cancer confined to the liver. Br J Cancer. 82 (9), 1539-1546 (2000).
- Rothbarth, J., et al. Isolated hepatic perfusion with high-dose melphalan for the treatment of colorectal metastasis confined to the liver. Br J Surg. 90 (11), 1391-1397 (2003).
- van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with 200 mg melphalan for advanced noncolorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 15 (7), 1891-1898 (2008).
- van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic melphalan perfusion of colorectal liver metastases: outcome and prognostic factors in 154 patients. Ann Oncol. 19 (6), 1127-1134 (2008).
- Alexander, H. R., et al. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver. Clin Cancer Res. 6 (8), 3062-3070 (2000).
- Olofsson, R., et al. Isolated hepatic perfusion for ocular melanoma metastasis: registry data suggests a survival benefit. Ann Surg Oncol. 21 (2), 466-472 (2014).
- Curley, S. A., et al. Increased doxorubicin levels in hepatic tumors with reduced systemic drug exposure achieved with complete hepatic venous isolation and extracorporeal chemofiltration. Cancer Chemother Pharmacol. 33 (3), 251-257 (1993).
- Ravikumar, T. S., et al. Percutaneous hepatic vein isolation and high-dose hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable liver tumors. J Clin Oncol. 12 (12), 2723-2736 (1994).
- Lillemoe, H. A., Alexander, H. R. Current Status of Percutaneous Hepatic Perfusion as Regional Treatment for Patients with Unresectable Hepatic Metastases: A Review. Am Oncology and Hematology Rev. (15-23), (2014).
- Pingpank, J. F., et al. Phase I study of hepatic arterial melphalan infusion and hepatic venous hemofiltration using percutaneously placed catheters in patients with unresectable hepatic malignancies. J Clin Oncol. 23 (15), 3465-3474 (2005).
- Fitzpatrick, M., et al. Use of partial venovenous cardiopulmonary bypass in percutaneous hepatic perfusion for patients with diffuse, isolated liver metastases: a case series. J Cardiothorac Vasc Anesth. 28 (3), 647-651 (2014).
- Forster, M. R., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable metastatic melanoma or sarcoma to the liver: a single institution experience. J Surg Oncol. 109 (5), 434-439 (2014).
- Deneve, J. L., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable isolated hepatic metastases from sarcoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 35 (6), 1480-1487 (2012).
- Kandarpa, K., Machan, L. . Handbook of Interventional Radiologic Procedures. , 269-270 (2011).
- Hofmann, H., et al. Unresectable isolated hepatic metastases from solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: a case report of chemosaturation with high-dose melphalan. Pancreatology. 14 (6), 546-549 (2014).
- Miao, N., et al. Percutaneous hepatic perfusion in patients with metastatic liver cancer: anesthetic, hemodynamic, and metabolic considerations. Ann Surg Oncol. 15 (3), 815-823 (2008).
- Vogl, T. J., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusions of melphalan for hepatic metastases: experience from two European centers. Rofo. 186 (10), 937-944 (2014).
- Pingpank, J. F., et al. A phase III random assignment trial comparing percutaneous hepatic perfusion with melphalan (PHP-mel) to standard of care for patients with hepatic metastases from metastatic ocular or cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 28, 18s (2010).
- Rothbarth, J., Vahrmeijer, A. L., Mulder, G. J. Modulation of cytostatic efficacy of melphalan by glutathione: mechanisms and efficacy. Chem Biol Interact. 140 (2), 93-107 (2002).
- Bartlett, D. L., Libutti, S. K., Figg, W. D., Fraker, D. L., Alexander, H. R. Isolated hepatic perfusion for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. Surgery. 129 (2), 176-187 (2001).
- van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with oxaliplatin combined with 100 mg melphalan in patients with metastases confined to the liver: A phase I study. Eur J Surg Oncol. , (2014).
- Rothbarth, J., Tollenaar, R. A., van de Velde, C. J. Recent trends and future perspectives in isolated hepatic perfusion in the treatment of liver tumors. Expert Rev Anticancer Ther. 6 (4), 553-565 (2006).
- van Etten, B., de Wilt, J. H., Brunstein, F., Eggermont, A. M., Verhoef, C. Isolated hypoxic hepatic perfusion with melphalan in patients with irresectable ocular melanoma metastases. Eur J Surg Oncol. 35 (5), 539-545 (2009).
- van Iersel, L. B., et al. Management of isolated nonresectable liver metastases in colorectal cancer patients: a case-control study of isolated hepatic perfusion with melphalan versus systemic chemotherapy. Ann Oncol. 21 (8), 1662-1667 (2010).
