Primaire Outcome Assessment in een Varken Model acuut myocardinfarct
Summary
Betrouwbare en nauwkeurige uitkomst evaluatie is de sleutel voor de vertaling van preklinische therapieën in de klinische behandeling. De huidige paper beschrijft hoe drie klinisch relevante primaire uitkomstmaten van cardiale prestaties en de schade op te nemen in een varken acuut hartinfarct model.
Abstract
Mortality after acute myocardial infarction remains substantial and is associated with significant morbidity, like heart failure. Novel therapeutics are therefore required to confine cardiac damage, promote survival and reduce the disease burden of heart failure. Large animal experiments are an essential part in the translational process from experimental to clinical therapies. To optimize clinical translation, robust and representative outcome measures are mandatory. The present manuscript aims to address this need by describing the assessment of three clinically relevant outcome modalities in a pig acute myocardial infarction (AMI) model: infarct size in relation to area at risk (IS/AAR) staining, 3-dimensional transesophageal echocardiography (TEE) and admittance-based pressure-volume (PV) loops. Infarct size is the main determinant driving the transition from AMI to heart failure and can be quantified by IS/AAR staining. Echocardiography is a reliable and robust tool in the assessment of global and regional cardiac function in clinical cardiology. Here, a method for three-dimensional transesophageal echocardiography (3D-TEE) in pigs is provided. Extensive insight into cardiac performance can be obtained by admittance-based pressure-volume (PV) loops, including intrinsic parameters of myocardial function that are pre- and afterload independent. Combined with a clinically feasible experimental study protocol, these outcome measures provide researchers with essential information to determine whether novel therapeutic strategies could yield promising targets for future testing in clinical studies.
Introduction
Hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) is goed voor ongeveer 50% van alle gevallen van hartfalen, die naar schatting 1-2% van de mensen in de westerse wereld 1. De meest voorkomende oorzaak is acuut myocardinfarct (AMI). Als acute mortaliteit na AMI aanzienlijk is gedaald door de toegenomen bewustwording en een betere behandeling opties, is de nadruk verschoven naar haar chronische gevolgen; de meest prominente wezen HFrEF 2,3. Samen met de toenemende kosten van de gezondheidszorg 4, de groeiende epidemie van hartfalen benadrukt de noodzaak voor nieuwe diagnostica en therapieën, die in een sterk translationeel varkens model van negatieve remodeling kan worden bestudeerd nadat AMI zoals eerder beschreven 5.
Zowel determinanten (bijvoorbeeld infarct grootte) en functionele evaluaties (bijvoorbeeld echocardiografie) van bijwerkingen remodeling worden vaak gebruikt voor de werkzaamheid testen van nieuwe therapieën, met vermelding van de noodzaak van een reliable en relatief goedkope methodes. Het doel van dit artikel is om deze behoefte door het introduceren belangrijke en betrouwbare meetinstrumenten op werkzaamheid testen in een varkensmodel van acuut myocardiaal infarct. Deze omvatten infarctgrootte (IS) met betrekking tot risicogebied (AAR), 3D transesophagale echocardiografie (TEE-3D) en gedetailleerde admittantie gebaseerde druk-volume (PV) loop acquisitie.
Infarctgrootte is de belangrijkste determinant van ongunstige remodeling en overleving na AMI 6. Hoewel tijdige reperfusie van ischemisch myocard kan omkeerbaar gewonden hartspiercellen te redden en te beperken grootte van het infarct, reperfusie zelf veroorzaakt extra schade door het genereren van oxidatieve stress en een onevenredige ontstekingsreactie (ischemie-reperfusie schade (IRI)) 7. Derhalve is IRI geïdentificeerd als een veelbelovend therapeutisch doelwit. Het vermogen van nieuwe therapieën voor de infarctgrootte te verminderen wordt gekwantificeerd door het bepalen van infarctgrootte in relatiehet risicogebied (AAR). AAR kwantificering is verplicht om te corrigeren voor de inter-individuele variabiliteit in de coronaire anatomie van diermodellen, zoals een grotere AAR leidt tot een grotere absolute grootte van het infarct. Sinds infarctgrootte is direct gerelateerd aan de prestaties van hart en myocardcontractiliteit, kunnen variaties in AAR beïnvloeden bestuderen uitkomstmaten ongeacht behandelingsmethoden 8.
Driedimensionale transesophageal echocardiografie (3D-TEE) is een veilige, betrouwbare en, belangrijker nog, klinisch toepasbare goedkope methode voor het meten van de hartfunctie niet-invasief. Overwegende transthoracale echocardiografie (TTE) beelden worden beperkt tot 2D parasternale lange en korte as uitzicht bij varkens 9, kan 3D-TEE worden gebruikt voor het volledige 3-dimensionale beelden van de linker hartkamer te verkrijgen. Daarom is het niet wiskundige benaderingen van de linker ventrikel (LV) volumes, zoals de regel van de gewijzigde Simpson 10 vereisen. De laatste lager dan dat van correctly schatten LV volumes na LV remodeling gevolg van het ontbreken van cilindrische geometrie 11. Bovendien 3D-TEE voorkeur boven epicardiale echocardiografie omdat het geen chirurgische ingrepen, die zijn waargenomen cardioprotectieve effecten in dit model 12 uitoefenen vereisen. Hoewel het gebruik van 2D-TEE voor de beoordeling van myocardiale functie eerder beschreven 13,14, beperkingen ten aanzien ventriculaire geometrie vergelijkbaar met die waargenomen in 2D-TTE en afhankelijk van de mate van LV remodeling. Dus hoe groter de infarct (en dus hoe groter de kans op hartfalen), hoe waarschijnlijker 2D metingen worden ontsierd door onjuiste geometrische aannames en des te groter de 3D technieken.
Desalniettemin zijn de meeste beeldvormende modaliteiten beperkt in hun vermogen om de intrinsieke functionele eigenschappen van het myocard te beoordelen. PV lussen, deze relevante aanvullende informatie en de verwerving ervan is daaromhieronder in detail beschreven.
Protocol
Representative Results
Discussion
Remodellering is grotendeels afhankelijk van myocardiale infarctgrootte en de kwaliteit van myocardiaal infarct repareren 6,26. Aan de voormalige op een gestandaardiseerde manier te beoordelen, de huidige manuscript biedt een elegante methode van in vivo infusie van Evans blauw gecombineerd met ex vivo TTC vlekken, die is gevalideerd en veelvuldig gebruikt 8,16,27,28. Deze methode maakt kwantificering van het risicogebied (AAR) en infarctgrootte in relatie tot AAR 16. D…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors gratefully acknowledge Marlijn Jansen, Joyce Visser, Grace Croft, Martijn van Nieuwburg, Danny Elbersen and Evelyn Velema for their excellent technical support during the animal experiments.
Materials
| 3-dimensional transesophageal echocardiography | |||
| iE33 ultrasound device | Philips | – | |
| X7-2t transducer | Philips | – | |
| Aquasonic® 100 ultrasound transmission gel | Parker Laboratories Inc. | 01-34 | Alternative product can be used |
| Battery handle type C (laryngoscope handle) | Riester | 12303 | |
| Ri-Standard Miller blade MIL 4 (laryngoscope blade) | Riester | 12225 | |
| Qlab 10.0 (3DQ Advanced) analysis software | Philips | – | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Pressure-volume loop acquisition | |||
| Cardiac defibrillator | Philips | ||
| 0.9% saline | Braun | ||
| 8F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08803 | Alternative product can be used |
| 9F Radifocus® Introducer II Standard Kit | Terumo | RS*A90K10SQ | Alternative product can be used |
| 8F Fogarty catheter | Edward Life Sciences | 62080814F | Alternative product can be used |
| 7F Criticath™ SP5107H TD catheter (Swan-Ganz) | Becton Dickinson (BD) | 680078 | Alternative product can be used |
| Ultraview SL Patient Monitor and Invasive Command Module (external cardiac output device) | Spacelabs Healthcare | 91387 | Alternative product can be used |
| ADVantage system™ | Transonic SciSense | – | |
| 7F tetra-polar admittance catheter (7.0 VSL Pigtail / no lumen) | Transonic SciSense | – | |
| Multi-channel acquisition system (Iworx 404) | Iworx | – | |
| Labscribe V2.0 analysis software | Iworx | – | Alternative product can be used |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Infarct size / area-at-risk quantification | |||
| Diathermy | – | Alternative product can be used | |
| Lebsch knife | – | Alternative product can be used | |
| Hammer | – | Alternative product can be used | |
| Bone marrow wax | Syneture | Alternative product can be used | |
| Klinkenberg scissors | – | Alternative product can be used | |
| Retractor | – | Alternative product can be used | |
| Surgical scissors | – | ||
| 7F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08703 | Alternative product can be used |
| 8F Percutaneous Sheath Introducer Set | Arrow | CP-08803 | Alternative product can be used |
| 7F JL4 guiding catheter | Boston Scientific | H749 34357-662 | Alternative product can be used |
| 8F JL4 guiding catheter | Boston Scientific | H749 34358-662 | Alternative product can be used |
| COPILOT Bleedback Control Valves | Abbott Vascular | 1003331 | Alternative product can be used |
| BD Connecta™ | Franklin Lakes | 394995 | Alternative product can be used |
| Contrast agent | Telebrix | ||
| Persuader 9 Steerable Guidewire 9 (0.014", 180 cm, straight tip), hydrophilic coating | Medtronic Inc. | 9PSDR180HS | Alternative product can be used |
| SAPPHIRE™ Coronary Dilatation Catheter (PTCA balloon suitable for the size of the particular coronary artery (2.75 – 3.25 mm)) | OrbusNeich | 103-3015 | Alternative product can be used |
| Evans Blue | Sigma-Aldrich | E2129-100G | Toxic. Alternative product can be used |
| 2,3,5-triphenyl-tetrazolium chloride (TTC) | Sigma-Aldrich | T8877-100G | Irritant. Alternative product can be used |
| 9V battery | – | – | |
| Ruler | – | – | |
| Photocamera | Sony | – | |
| ImageJ | National Institutes of Health | – | Alternative product can be used |
Referências
- Mosterd, A., Hoes, A. W. Clinical epidemiology of heart failure. Heart. 93 (9), 1137-1146 (2007).
- Nichols, M., et al. . European Cardiovascular Disease Statistics. , (2012).
- Krumholz, H. M., et al. Reduction in Acute Myocardial Infarction Mortality in the United States. JAMA. 302 (7), 767-773 (2010).
- Go, A. S., et al. Heart disease and stroke statistics – 2013 update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 127 (1), (2013).
- Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. J. Vis. Exp. (86), e51269 (2014).
- Chareonthaitawee, P., Christian, T. F., Hirose, K., Gibbons, R. J., Rumberger, J. A. Relation of initial infarct size to extent of left ventricular remodeling in the year after acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 25 (3), 567-573 (1995).
- Yellon, D. M., Hausenloy, D. J. Myocardial reperfusion injury. N. Engl. J. Med. 357 (11), 1221-1235 (2007).
- Suzuki, Y., Lyons, J. K., Yeung, A. C., Ikeno, F. In vivo porcine model of reperfused myocardial infarction: In situ double staining to measure precise infarct area/area at risk. Catheter Cardiovasc. Interv. 71 (1), 100-107 (2008).
- Weidemann, F., et al. Myocardial function defined by strain rate and strain during alterations in inotropic states and heart rate. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 283 (2), H792-H799 (2002).
- Mercier, J. C., et al. Two-dimensional echocardiographic assessment of left ventricular volumes and ejection fraction in children. Circulation. 65 (5), 962-969 (1982).
- De Jong, R., et al. Cardiac Function in a Long-Term Follow-Up Study of Moderate and Severe Porcine Model of Chronic Myocardial Infarction. Biomed. Res. Int. 2015, 1-11 (2015).
- Van Hout, G. P. J., et al. Invasive surgery reduces infarct size and preserves cardiac function in a porcine model of myocardial infarction. J. Cell. Mol. Med. , 2655-2663 (2015).
- Meybohm, P., et al. Assessment of left ventricular systolic function during acute myocardial ischemia: A comparison of transpulmonary thermodilution and transesophageal echocardiography. Minerva Anestesiol. 77 (2), 132-141 (2011).
- Gruenewald, M., et al. Visual evaluation of left ventricular performance predicts volume responsiveness early after resuscitation from cardiac arrest. Resuscitation. 82 (12), 1553-1557 (2011).
- Bolli, R., Becker, L., Gross, G., Mentzer, R., Balshaw, D., Lathrop, D. A. Myocardial protection at a crossroads: The need for translation into clinical therapy. Circ. Res. 95 (2), 125-134 (2004).
- Timmers, L., et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. J. Am. Coll. Cardiol. 53 (6), 501-510 (2009).
- Csonka, C., et al. Measurement of myocardial infarct size in preclinical studies. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 61 (2), 163-170 (2010).
- Law, R., Katzka, D. A., Baron, T. H. Zenker’s Diverticulum. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 12 (11), 1773-1782 (2014).
- Philips Healthcare. . QLAB 10.0 Quick Card: 3DQ and 3DQ Adv measurements guide. , (2013).
- Transonic. . ADV500 Pressure-Volume Measurement System Use and Care Manual, version 5. , (2006).
- Schramm, W. Is the cardiac output obtained from a Swan-Ganz catheter always zero?. J. Clin. Monit. Comput. 22 (6), 431-433 (2008).
- iWorx. . LabScribe 3: Software Manual for Pressure-Volume Analyses. , (2014).
- Hueper, W. C., Ichniowski, C. T. Toxicopathologic studies on the dye T-1824. Arch. Surg. 48 (1), 17-26 (1944).
- Van Hout, G. P. J., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiol. Rep. 2 (4), 1-9 (2014).
- Burkhoff, D., Mirsky, I., Suga, H. Assessment of systolic and diastolic ventricular properties via pressure-volume analysis: a guide for clinical, translational, and basic researchers. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. Heart Circ. Physiol. 289 (2), H501-H512 (2005).
- Frangogiannis, N. G. The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling. Nat. Rev. Cardiol. 11 (5), 255-265 (2014).
- Fishbein, M., et al. Early phase acute myocardial infarct size quantification: validation of the triphenyl tetrazolium chloride tissue enzyme staining technique. Am. Heart. J. 101 (5), 593-600 (1981).
- Arslan, F., et al. Treatment with OPN-305, a humanized anti-toll-like receptor-2 antibody, reduces myocardial ischemia/reperfusion injury in pigs. Circ. Cardiovasc. Interv. 5 (2), 279-287 (2012).
- Meyns, B., Stolinski, J., Leunens, V., Verbeken, E., Flameng, W. Left ventricular support by Catheter-Mountedaxial flow pump reduces infarct size. J. Am. Coll. Cardiol. 41 (7), 1087-1095 (2003).
- Khalil, P. N., et al. Histochemical assessment of early myocardial infarction using 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride in blood-perfused porcine hearts. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 54 (3), 307-312 (2006).
- Gardner, B. I., Bingham, S. E., Allen, M. R., Blatter, D. D., Anderson, J. L. Cardiac magnetic resonance versus transthoracic echocardiography for the assessment of cardiac volumes and regional function after myocardial infarction: an intrasubject comparison using simultaneous intrasubject recordings. Cardiovasc. Ultrasound. 7, 38 (2009).
- Santos-Gallego, C., et al. 3D-Echocardiography Demonstrates Excellent Correlation With Cardiac Magnetic Resonance for Assessment of Left Ventricular Function and Volumes in a Model of Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 59 (13), E1564 (2012).
- Keith Jones, ., W, , et al. Peripheral nociception associated with surgical incision elicits remote nonischemic cardioprotection via neurogenic activation of protein kinase C signaling. Circulation. 120, S1-S9 (2009).
- Gross, G. J., Baker, J. E., Moore, J., Falck, J. R., Nithipatikom, K. Abdominal Surgical Incision Induces Remote Preconditioning of Trauma (RPCT) via Activation of Bradykinin Receptors (BK2R) and the Cytochrome P450 Epoxygenase Pathway in Canine Hearts. Cardiovasc. Drugs Ther. 25 (6), 517-522 (2011).
- Van Hout, G. P. J., de Jong, R., Vrijenhoek, J. E. P., Timmers, L., Duckers, H. J., Hoefer, I. E. Admittance-based pressure-volume loop measurements in a porcine model of chronic myocardial infarction. Exp. Physiol. 98 (11), 1565-1575 (2013).
- Sunagawa, K., Maughan, W. L., Burkhoff, D., Sagawa, K. Left ventricular interaction with arterial load studied in isolated canine ventricle. Am. J. Physiol. 245 (5 Pt 1), H773-H780 (1983).
- Steendijk, P., Baan, J., Der Velde, E. T. V. a. n., Baan, J. Effects of critical coronary stenosis on global systolic left ventricular function quantified by pressure-volume relations during dobutamine stress in the canine heart. J. Am. Coll. Cardiol. 32 (3), 816-826 (1998).
