High Frequency Svängningar (HFOs) har dykt upp som presurgical biomarkörer för identifiering av epileptiska zonen i pediatriska patienter med medicinskt refraktär epilepsi. En metod för icke-invasiv registrering, spårning och lokalisering av HFOs med samtidig hårbotten elektroencefalografi (EEG) och magnetencefalografi (MEG) presenteras.
Avgörande för framgången av epilepsi kirurgi är tillgängligheten av en robust biomarkör som identifierar epileptogena Zone (EZ). High Frequency Svängningar (HFOs) har dykt upp som potentiella presurgical biomarkörer för identifiering av det EZ förutom Interiktal Epileptiforma Utsläpp (IED) och ictal aktivitet. Även om de är lovande för att lokalisera EZ, är de ännu inte lämpade för diagnos eller övervakning av epilepsi i klinisk praxis. Primära hinder kvarstår: avsaknaden av en formell och global definition för HFOs; åtföljande heterogenitet metodologiska metoder som använts för deras studie; och de praktiska svårigheterna att upptäcka och lokalisera dem icke-invasivt från hårbotten inspelningar. Här presenterar vi en metod för registrering, spårning och lokalisering av Interiktal HFOs från pediatriska patienter med refraktär epilepsi. Vi rapporterar representativa uppgifter om HFOs detekteras icke-invasivt från Interiktal hårbotten EEG och MEG från två barngenomgår kirurgi.
De underliggande generatorer HFOs lokaliserades genom att lösa det inversa problemet och deras lokalisering jämfördes med beslag Onset Zone (SOZ) som detta definieras av epileptologists. För både patienter, var Interiktal epileptogen Utsläpp (IED) och HFOs lokaliserad med källavbildning på samstämmiga platser. För en patient var även intrakraniella uppgifter EEG (iEEG) tillgängliga. För denna patient, fann vi att HFOs lokaliseringen var samstämmiga mellan icke-invasiv och invasiva metoder. Jämförelsen av iEEG med resultaten från hårbotten inspelningar tjänade till att validera dessa fynd. Såvitt vi vet är detta den första studie som presenterar käll lokalisering av hårbotten HFOs från samtidiga EEG och MEG inspelningar jämföra resultaten med invasiva inspelningar. Dessa fynd tyder på att HFOs tillförlitligt kan upptäckas och lokaliseras icke-invasivt med hårbotten EEG och MEG. Vi drar slutsatsen att icke-invasiv lokalisering av interictal HFOs skulle avsevärt förbättra presurgical utvärdering av pediatriska patienter med epilepsi.
Pediatric epilepsi är en vanlig neurologisk sjukdom med en prevalens av 4-6 per 1000 barn 1. Det kan ha en stor inverkan på barns utveckling 2 och kan väsentligt påverka deras vuxna liv. Långsiktiga uppföljningsstudier i barndomen debut epilepsi visar att ungefär 30% av patienter med epilepsi blir medicinskt svår 3-6, och kräver vanligen resektiv epileptisk kirurgi. I många av dessa patienter leder epilepsikirurgi till betydande minskning av anfallsfrekvensen och ofta anfallsfrihet. För att lyckas bör epilepsikirurgi uppnå en anfallsfria tillstånd med minimala eller inga funktionella brister. Detta kräver noggrann avgränsning av epileptiska Zone (EZ) 7, areal av hjärnbarken som är nödvändig för generering av epileptiska anfall "8. EZ kan inte mätas direkt; dess läge uppskattas baserat på samstämmiga uppgifter från en mängd tester that identifiera andra kortikala områden. Invasiv intrakraniell elektroencefalografi (iEEG) fungerar som den gyllene standarden för lokaliseringen av beslag debut zonen (SOZ), den region där genereras och har sitt ursprung på ictal inspelningar anfall. Men iEEG är kostsam, beroende på samarbete med barnet bär en viss risk för infektion och blödning 9, och kan framkalla ytterligare neurologiska skador under implantation 10. Vidare kan inspelningarna leda till felaktiga slutsatser eftersom stora områden i hjärnan lämnas outforskad. Således behövs en robust presurgical biomarkör som hjälper till att identifiera EZ till framgång för kirurgisk behandling av epilepsi.
Patologiska HFOs (80-500 Hz) 11,12 har vuxit fram under det senaste årtiondet som en biomarkör för identifiering av epileptiska vävnad som kan förbättra presurgical diagnos och kirurgisk resultatet av patienter med epilepsi 13. Rapporter med mikroelektroder i kombination med djup EEG elektroder visade närvaron av HFOs hos patienter med epilepsi. HFOs konstaterades också med hjälp av standard macroelectrodes under ictal och Interiktal perioder. Nyligen genomförda studier har visat att HFOs identifiera SOZ med högre känslighet och specificitet jämfört med den irritativ zon 14,15, den zon som genererar IED, och att kirurgiskt avlägsnande av HFO-genererande vävnad korrelerar med bättre resultat än avlägsnandet av den SOZ eller irritativa zonen 15. HFOs vanligen kategoriseras som krusningar (80-250 Hz) eller snabba krusningar (250-500 Hz). Snabba krusningar har en närmare koppling till patologisk aktivitet och lokaliseringen av SOZ 16, men utredningar av mänskliga intrakraniella inspelningar visar att både ringar och snabba krusningar ökar i epileptogena regioner 17.
Trots dessa lovande fynd är HFOs ännu inte lämpade för diagnos eller övervakning avepilepsi i klinisk praxis. Primära hinder kvarstår: (i) avsaknaden av en formell och global definition för HFOs; (Ii) åtföljande heterogenitet metod metoder som använts för deras studie; och (iii) de praktiska svårigheterna att upptäcka och lokalisera dem icke-invasivt från hårbotten inspelningar. Det senare beror på det faktum att elektroderna är långt bort från källan för signalen, signalen kan bli suddig av bakgrundsljud och muskelaktivitet, och signalen kan förvrängas av hårbotten eller de fontanellen och suturer i skallen, i synnerhet i begynnes patienter. Dessutom är det svårt att skilja mellan normala och onormala HFOs 18,19 eftersom båda krusningar och snabba krusningar är närvarande även i normal human hjärnvävnad 20. Tidiga studier rapporterade HFOs i hårbotten EEG i endast en liten (0,2-3,4%) del av patienter med epilepsi 21-23. Dock har nya studier visat att HFOs kan detekteras icke-invasivt med hårbotten EEG. Ictally, HFOs har rapporterats i början av epileptiska kramper hos barn (50-100 Hz 24, 40-120 Hz 25), liksom i början av toniska anfall i Lennox-Gastaut syndrom (50-100 Hz) 26. Interiktal HFOs (70-200 Hz) observerades först på hårbotten EEG hos barn med sömn inducerade elektriska status epilepticus 27. Sedan Interiktal HFOs – var (80 200 Hz) identifieras i hårbotten EEG av patienter med fokal epilepsi med högre inuti SOZ 28. Intressant nog HFOs var vanligare hos patienter med höga antal Interiktal epileptiforma utsläpp (IED), och de visade sig vara mer specifik än IED för SOZ 29 belyser förhållandet mellan HFOs med epileptogenicity.
MEG verkar uppvisa betydande fördelar jämfört med hårbotten EEG för icke-invasiv detektering och lokalisering av HFOs: (i) hög frekvens aktivitet i MEG är mindre känslig än EEG till kontaminering från muskuläraktivitet 30-31, (ii) MEG-signaler inte förvrängs av skallen ledningsförmåga och mindre påverkad än EEG av icke sammansmälta områden i skallbenet som fontanel eller sutur, och (iii) MEG sensorsystem har högre densitet jämfört med EEG som alltid är vänd problemet med saltbryggor mellan elektroderna när huvudet är liten, som med barn. Bevis från fantom konstruktioner som simulerar HFOs generatorer föreslog att HFOs kan upptäckas och lokaliseras med hög lokaliseringsnoggrannhet (2-3 mm) med MEG 32. Flera nya studier rapporterade HFOs i MEG-signaler som spelats in från patienter med epilepsi i rippel frekvensbandet 33-38. Tid-frekvensanalys har visat att MEG Data innehåller högfrekventa komponenter som är relaterade till EZ 33-36. Dock har endast ett fåtal studier identifierade Interiktal HFOs som synliga händelser står ut bakgrundssignalen i tidsdomänen, som vanligtvis görs med iEEG 37-38. Van Klink et al. 37 upptäckta HFOs i rippel bandet med hjälp av virtuella kanaler konstruerade med strålformande tekniker som baseras på geografisk information från IED. Von Ellenrieder et al. 38 upptäckta HFOs i MEG-signaler från de fysiska sensorer oberoende av IED och använde maximal entropi på Mean (MEM) för att lokalisera sina källor och undersöka deras korrelation med EZ. Rampp et al. (2010) också upptäckt epileptiska hög gamma svängningar med MEG, som var spik låst eller spik oberoende, och lokaliserat denna aktivitet med minimi norm källanalys 39. De fann att egenskaperna hos dessa snabba svängningar (dvs klar debut full-band genomsnittlig och maximal amplitud av svängningar) var starkt förknippade med SOZ. HFOs detekterades också med MEG under ictal aktivitet hos barn med Wests syndrom 40. Men MEG presenterar några tydliga begränsningar jämfört med hårbotten EEG: (i) det är insensitive till källor som har en radiell orientering i förhållande till centrum av huvudet, (ii) den inte tillåter långa inspelningar som ökar möjligheten att upptäcka och registrera ictal händelser, och (iii) dess sensorer kan inte anpassa sig till formen av huvudet hos varje enskild person, eftersom hjälmen och sensoruppsättningen inuti hjälmen är alla fixerade till formen. Således är den idealiska inställning som maximerar möjligheten att detektera och lokalisera den epileptiska aktiviteten genom att kombinera information från både hårbotten EEG och MEG.
I denna studie har vi som mål att illustrera den metod vi följer för icke-invasiv detektion av Interiktal HFOs med samtidiga inspelningar av hårbotten EEG och MEG från pediatriska patienter med medicinskt refraktär epilepsi. Vi presenterar installationen av inspelningarna och rörledningen för dataanalys med hjälp av en halvautomatisk metod som vi har utvecklat för att upptäcka HFO händelser i samtidiga MEG och EEG-data. Slutligen redovisar vi också lokalisering avunderliggande generatorer hårbotten HFOs, som erhållits genom att lösa det inversa problemet, och jämföra den med SOZ som detta definieras av epileptologists.
Samstämmiga bevis från djur och humanstudier har visat att HFOs är en ny potentiell biomarkör för epileptogen vävnad. Trots detta bevis HFOs har mycket begränsad användning i klinisk praxis för diagnos eller övervakning av epilepsi, främst på grund av: (i) det inte finns någon formell och global definition för HFOs; (Ii) olika forskargrupper använder olika metoder för att spela in och analysera data; (Iii) icke-invasiv detektion av HFOs med neuroradiologiska tekniker är utmanande; och (iv) översynen av HFOs är tidskrävande och opraktisk, särskilt för flerkanals EEG eller MEG inspelningar med ett stort antal sensorer. I ett försök att ge en global standardiserad metod som främjar en systematisk användning av HFOs i klinisk praxis, den metod som följs vid Boston barnsjukhus för icke-invasiv registrering, spårning och lokalisering av Interiktal HFOs från pediatriska patienter med epilepsi presenteras. representative resultat av HFOs upptäckts med samtidig hårbotten EEG och MEG från två barn med medicinskt refraktär epilepsi presenteras också.
Kritiska steg i protokollet
Den föreslagna metoden omfattar följande kritiska steg: (i) resultatet för hög signal-till-brus-förhållande (SNR) EEG och MEG samtidiga inspelningar av Interiktal aktivitet från pediatriska patienter med medicinskt refraktär epilepsi (steg 2.1.1 och 2.1.2 ); (Ii) en noggrann förbehandling och urval av data med Interiktal utsläpp (steg 3,1 och 3,2); (Iii) den visuella granskningen av de identifierade HFOs händelser med hög specificitet (steg 4.3.1, 4.3.2 och 4.3.3); och (iv) den pålitliga lokalisering av HFOs med användning av en lämplig lokaliseringsmetod (steg 5,2).
Det mest kritiska steget i detta protokoll är den visuella granskningen av de HFO händelser som identifierats av den automatiska detektorn. En noggrann genomgång av de automatiskt upptäckta HFOs är spucial att kassera HFOs av icke-cerebrala ursprung. Emellertid kan trötthet eller distraktion av den mänskliga granskaren under visuell inspektion av flerkanalig EEG och MEG uppgifter leda till fel, vilket minskar specificiteten hos detekteringsprocessen.
Ändringar och felsökning
Vi undviker att använda signalrymd Projection (SSP) och signalrymd Separation (SSS) metoder 72,73 för att säkerställa att det inte fanns någon snedvridning av HFO aktivitet från deras tillämpning. Dessa metoder är ofta används av de flesta användarna av den särskilda MEG leverantören för att undertrycka externa störningar och för att korrigera för huvudrörelser 72. Ytterligare studier behövs för att säkerställa att tillämpningen av dessa metoder inte påverkar eller förvränger HFO aktivitet eller inte producera falska effekter som kan likna mänskliga HFOs. Mindre modifieringar av den nedre gräns på z-poängen av signalhöljet (steg 4.1.1.3) och gränsvärdet för activation värden (steg 5.2.6) kan behövas för att förbättra känsligheten av algoritmen för att upptäcka HFOs och begränsa lokaliseringen av HFOs zon i en mer fokusområde.
Begränsningar av tekniken
Den beskrivna metoden ger begränsningar som bör behandlas ytterligare i framtida studier. För det första anser inte HFOs förekommer endast i MEG eller EEG-signaler, och det omfattar inte automatisk detektering av HFOs i MEG-signaler, vilket innebär att några faktiska låg SNR MEG HFOs kan undgå visuell inspektion 74. Vidare bör sensitivitet och specificitet för den föreslagna metoden för att upptäcka HFOs och dess förmåga att lokalisera dem med hög noggrannhet valideras med samtidiga inspelningar av hårbotten EEG, MEG och iEEG 75. Våra data har visat att enstaka ECD indikerade en utsträckt irritativ zon jämfört med bränn HFOs zonen. När emellertid ECD medelvärdesbildades sedan dipolen location var ganska nära HFO zon för både patienter. Våra data indikerar specificiteten av de 2 metoder visar en möjlig högre specificitet för HFO zonen för epileptogenicity (särskilt för patient 2 för vilka HFO zonen överlappar med SOZ) jämfört med irriterande zonen, men säkra slutsatser inte kan dras från en sådan liten kohort av patienter. Ännu viktigare, inte lokalisering av HFO källor som inte direkt innebär lokalisering av EZ som är ansvarig för kramper. Våra resultat bör valideras mot resultatet av epilepsikirurgi som vi planerar att göra i en framtida studie. Slutligen, för att spela in de EEG-data, var en 70-kanals system som används. Men i de flesta centra standard kliniska EEG används som registrerar data från 19 elektroder placeras i enlighet med 10-20 systemet. Mer avancerade pediatriska EEG system med mycket större antal kanaler (upp till 256) finns för närvarande tillgängliga på marknaden. Användningen av dessa system kan ytterligare förbättra than lokalisering noggrannheten hos HFOs zonen detekteras med hårbotten EEG.
Betydelsen av tekniken med avseende på befintliga / alternativa metoder
Såvitt vi vet är detta den första studien som rapporterar icke-invasiv lokalisering av Interiktal HFOs med samtidig EEG och MEG, samt undersöker överensstämmelsen av lokaliseringsresultat med de från intrakraniella inspelningar. Den icke-invasiv registrering, spårning och lokalisering av HFOs är utmanande. Detta beror på att HFOs är mycket svaga signaler som genereras av små hjärnregioner i storleksordningen kubikmillimeter 16,76 och dessutom hindras av buller och hjärnbakgrundsaktivitet. En nyligen genomförd studie föreslog att HFOs inspelad icke-invasivt med hårbotten EEG utgör summan av aktiviteten av flera spatialt fördelade brännvidd och sammanhängande källor 60. Hittills har få studier 28,29,37,38,60 lyckats visa att HFOs kan detekteras icke-invasivt med hjälp av scalp EEG och MEG; ännu färre lokaliserad denna verksamhet genom att lösa det inversa problemet 37-38.
Här är bevis på Interiktal HFOs presenteras som har upptäckts med samtidig hårbotten EEG och MEG från två pediatriska patienter med epilepsi. HFOs lokaliserades med hjälp av en tidigare beskriven ram 38. De representativa data antyder att icke-invasiv lokalisering av Interiktal HFOs är möjligt genom användning av källavbildningstekniker som utförs på antingen hårbotten EEG eller MEG inspelningar, förutsatt att en lämplig lokaliseringsteknik används. Detta är i linje med en tidigare studie som använde en fantom konstruktion som liknar HFOs generatorer, vilket tyder på att HFOs kan icke-invasivt detekteras och exakt lokaliserad med MEG 32.
Detektering och märkning av Interiktal HFOs traditionellt utförs genom visuell inspektion av data från humana EEG experter. Även om detta tillvägagångssätt är ofta regarded som guldmyntfoten, presenterar den allvarliga begränsningar eftersom den har dålig inter-granskare tillförlitlighet 77,78, och är inte tillämplig på stora MEG och EEG dataset med stort antal sensorer. Avgörande för tillämpningen av HFOs i klinisk praxis är att utveckla algoritmer som detekterar HFOs automatiskt från hårbotten inspelningar minskar behovet av mänsklig inmatning. Visuell identifiering av hårbotten HFOs är faktiskt ganska utmanande på grund av: (i) den låga SNR HFOs i hårbotten; (Ii) det lägre HFOs i hårbotten inspelningar jämfört med intrakraniella sådana, vilket innebär analys av mycket längre inspelningstider; och (iii) det stora antalet kanaler för att analysera, särskilt i hög densitet EEG eller MEG. Flera algoritmer för automatisk och halvautomatisk detektering av HFOs har föreslagits under det senaste decenniet 54. Tidigare detektorer åberopas trösklar i tidsdomänen, i syfte att identifiera händelser som kan särskiljas från pågående bakgrundsaktiviteten 49,80. Nya framsteg föreslår också införliva information från frekvensdomänen, förutsatt att en HFO ska framstå som en kortlivad händelse med en isolerad spektral topp vid en distinkt frekvens 50,56,81. Semi-automatiserade metoder verkar vara det lämpligaste sättet för tillämpning av HFOs i klinisk praxis. Dessa metoder involverar 2 steg: (i) initial automatisk detektion av händelser som har hög känslighet, och (ii) visuell genomgång av händelser av en expert, som har hög specificitet. Denna metod ger högre specificitet jämfört med de helautomatiska metoder och ser till att de slutliga granskade händelser är faktiska HFOs av cerebral ursprung.
Här, är en semi-automatisk metod presenteras som möjliggör detektion av HFOs från Interiktal hårbotten EEG- och MEG inspelningar. Den föreslagna metoden sträcker tidigare beskrivna metoder för att upptäcka HFOs från hårbotten EEG 60 genom att införliva i identifieringskriterier två important funktioner: (i) den automatiska tidsfrekvensanalys av de HFO händelser; och (ii) tids gemensam HFOs händelser i både MEG och EEG-inspelningar.
Framtida tillämpningar eller riktningar efter att behärska denna teknik
Den pålitliga lokalisering av HFOs med icke-invasiva neuroimaging metoder, såsom hårbotten EEG och MEG, är kritisk. Mastering, förbättra och validera det föreslagna protokollet kommer att ge läkare med en pålitlig, icke-invasivt inspelningsbar biomarkör för identifiering av EZ. Utvecklingen av en sådan biomarkör har potential att minska behovet av långtidsövervakning och invasiva intrakraniella inspelningar som leder till en betydande förbättring i presurgical utvärderingsförfarandet i pediatriska patienter. Det skulle inte bara bidra till att identifiera epileptiska vävnad för kirurgi, men skulle också tillåta definitiv differentialdiagnos av epilepsi från akuta symptomatiska anfall, vilket kräver en helt diffehyra behandlingsform, och från icke-epileptiska anfall sparande behovet av långtidsövervakning hos vissa patienter. Vidare kan detta möjliggöra en bedömning av effekten av terapeutiska ingrepp utan att vänta på en annan beslag förekomma.
The authors have nothing to disclose.
This work is supported by the Research Grants Program of the Epilepsy Foundation & American Epilepsy Society and the Faculty Career Development Fellowship of Harvard Medical School, Office for Faculty Development.
VectorView MEG system | Elekta-Neuromag, Finland | MEG System | |
Magentically Shielded Room | Imedco, Hagendorf, Switzerland | Three-layer MSR | |
EEG system | Elekta-Neuromag, Finland | 70 Channel EEG system | |
3D digitizer | Polhemus, Colchester, VT |