Gebruik van de Stop-flow Micro-buis reactoren voor de ontwikkeling van biologische transformaties
Summary
Een protocol voor organische reactie screening met behulp van stop-flow micro-buizen (SFMT) reactoren met gasvormige reactanten en/of zichtbaar-licht gemedieerde reacties wordt gepresenteerd.
Abstract
Een nieuwe reactie screening technologie voor organische synthese werd onlangs aangetoond door het combineren van elementen van zowel continue micro-stroom en conventionele batch reactoren, bedacht stop-flow micro-buizen (SFMT) reactoren. In SFMT, kunnen chemische reacties die hoge druk vereisen worden vertoond in parallel door een veiliger en gemakkelijke manier. Inbegrip van kruisbesmetting, die een veelvoorkomend probleem in reactie screening voor continue stroom reactoren is, wordt vermeden in SFMT. Bovendien, de verkrijgbare licht-permeabele micro-buis kan worden opgenomen in SFMT, een uitstekende keuze voor licht-gemedieerde bijwerkingen als gevolg van een meer effectieve uniforme lichte blootstelling, in vergelijking met batch reactoren bijeenkomen. Globaal, is het SFMT reactor systeem is vergelijkbaar met continue stroom reactoren en meer superieur dan batch reactoren voor reacties die nemen gas reagentia en/of licht-verlichting, waardoor een eenvoudige maar zeer efficiënte reactie screening systeem vereisen. Bovendien kan elke met succes ontwikkelde reactie in het SFMT reactor systeem gunstig vertaald worden naar de continue-stroom synthese voor grootschalige productie.
Introduction
Stroom chemie is goed klaar aan de beweging voor groene en duurzame processen1,2. In tegenstelling tot batch reactoren bezitten continue stroom reactoren aanzienlijke voordelen, zoals verbeterde warmtebeheer, verbeterde mengen controle en regelgeving van de interne druk. Deze voordelen verminderen sterk van de vorming van bijproducten in het continu-stroomsysteem. Continue-stroom verbetert bovendien de tweefase gas-vloeistof reacties binnen de micro-buis als gevolg van het uitstekende Interfaciale oppervlak van de reagentia in verschillende Staten. Continue stroom reactoren voorzien ook in een goed platform voor fotosynthese als gevolg van de verbeterde en uniforme lichte verlichting via de micro-buis3.
Ondanks succes in continue-stroom technologie zijn er nog beperkingen in reactie screening voor parameters die betrekking hebben op katalysatoren, oplosmiddelen en reagentia2. Wijzigingen in de druk in het stroomsysteem zal drastische gevolgen hebben voor het evenwicht van de stroom. Bovendien is een klassieke continue stroomsysteem over het algemeen beperkt tot één reactie screening op een tijd, waardoor het tijdrovend voor efficiënte parallelle reactie screening. De reactietijd in continue stroom synthese is ook beperkt door de grootte van de micro-buis reactor. Bovendien, continue stroom screening is vatbaar voor kruisbesmetting bij hogere temperatuur, hoewel vervoerder medium wordt gebruikt tussen de verschillende reacties4.
Vandaar, om aan te pakken van de moeilijkheid van het screenen van discrete parameters in continue-stroom systemen, wij een stop-flow micro-tubing (SFMT) reactor systeem voor reactie screening waarbij gasvormige reagentia en/of foto-gemedieerde reacties2ontwikkeld. SFMT-reactoren omvat elementen van zowel de batch reactoren en de continue stroom reactoren. De invoering van uitschakeling kranen de reagentia binnen de micro-buis, een concept dat is vergelijkbaar met een batch reactor, entraps en wanneer het systeem is drukkend, de SFMT gedraagt zich als een miniatuur hogedruk reactor. De SFMT kan vervolgens worden ondergedompeld in een bad van water of olie, invoering van warmte aan het systeem van de reactor. Lampjes zichtbaar kunnen ook worden scheen op de micro-buis tijdens de periode van de reactie om foto-gemedieerde reacties.
In SFMT, kunnen brandbare of giftige gassen, zoals ethyleen, acetyleen en koolmonoxide, worden gebruikt voor het genereren van waardevolle chemicaliën in een veiligere manier in vergelijking met batch reactoren1,2,4. Het is een aanwinst voor het gebruik van dergelijke reactieve gassen zoals ze goedkope chemische grondstoffen zijn en kunnen gemakkelijk worden verwijderd nadat de reacties zijn voltooid, verstrekken van een schonere procedure2. Integendeel, de neiging van de meeste reactie ontwikkeling uitgevoerd in batch reactoren uit te sluiten van het gebruik van reactieve gassen als gevolg van haar ongemak en ontploffingsgevaar bij verhoogde druk en temperatuur. Als gasvormige reagentia werkzaam zijn, komen ze meestal naar batch reactoren via borrelen of ballonnen. Dit gaf in het algemeen lagere reproduceerbaarheid of reactiviteit dankzij de lage mengen rendement op de interface. Hoewel hogedruk vaartuigen vaak toegepast worden om reactiviteit en oplosbaarheid van gassen te verbeteren, zijn ze moeizaam met een risico van ontploffing, vooral met brandbare gassen. Bovendien, gebruikte de ondoorzichtige oppervlak daarvan hogedruk reactoren maakte het ongeschikt voor foto-gemedieerde reacties. Vandaar, reacties die bestaan uit gasvormige reagentia en foto-gemedieerde bijwerkingen zijn over het algemeen links onontgonnen. In dit verband bieden SFMT reactoren een ideaal platform omdat de gasvormige reagentia kunnen worden gebruikt binnen de micro-buis met de hulp van een terug drukregelaar (BPR) aan het reguleren van de interne druk in een veilige en handige manier2. Afgezien van reacties die betrekking hebben op gasvormige reagentia, geeft zichtbaar-licht gepromoveerde synthese ook grote beloften voor organische synthese5,6. Een van de grootste val van zichtbaar licht gemedieerde reacties is echter de schaalbaarheid in conventionele batch reactoren als gevolg van het effect van de demping van het foton vervoer in grote schepen7. Als high-power lichtbronnen zijn gebruikt, overmatige bestraling kan leiden tot bijproduct vorming. Bovendien, gasvormige reagentia hebben zelden toegepast in foto-chemische reacties voornamelijk te wijten aan de complexe apparatuur systeem bij het gebruik van de gas-fase reactanten op hoge druk2. Door de invoering van een smal kanaal, zoals SFMT, kan een hogedruk gas-omgeving gemakkelijk worden bereikt onder lichte bestraling.
Vandaar gedetailleerde deze video doelstellingen om meer wetenschappers begrijpen van de voordelen en de procedure SFMT te gebruiken voor de voorwaarde screening van gas-betrokken transformaties en licht-gemedieerde bijwerkingen te helpen.
Protocol
Representative Results
Discussion
De nieuw ontwikkelde SFMT reactor is een wijziging van het systeem van continue-stroom door uitschakeling kleppen toe te voegen aan de micro-buis2. In dit systeem, kan het debiet van een gewenste volume van de reagentia worden stopgezet worden, simuleren een batch reactor maar in micro-buis2,10,11. Deze kleppen helpen bij de vangst van de gewenste hoeveelheid reagentia in …
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We zijn dankbaar voor de financiële steun van de nationale universiteit van Singapore (R-143-000-645-112, R-143-000-665-114) en GSK-EDB (R-143-000-687-592).
Materials
| Acetylene Cylinder | Chem Gas PTE LTD (Singapore) | ||
| Logato 200 series Syringe pumps | KD Scientific Inc | 788200 | |
| Blue LED Strips | Inwares Pte Ltd (Singapore) | 3528 FlexiGlow LED Strips | |
| PFA Tubing High Purity 1/16" OD x .030" ID x 50ft | IDEX Health&Science | 1632-L | Depending on diameter of tubings needed |
| KDS Stainless Steel Syringe | KD Scientific Inc | 780802 | |
| Shut-Off Valve Tefzel (ETFE) with 1/16" Fittings | IDEX Health&Science | P-782 | |
| BPR Assembly 20 psi | IDEX Health&Science | P-791 | |
| Luer Adapter Female Luer – Female Union | IDEX Health&Science | P-628 | Known as syringe connector in this paper |
| 1/4-28 Female to Male Luer Assy | IDEX Health&Science | P-675 | Known as needle connector in this paper |
| Union Body PEEK .020 thru hole, for 1/16" OD" | IDEX Health&Science | P-702-01 | |
| Super Flangeless Ferrule w/SST Ring, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-250X | |
| PEEK Low Pressure Tee Assembly 1/16" PEEK .020 thru hole | IDEX Health&Science | P-712 | Known as T-connector in this paper |
| Super Flangeless Nut PEEK 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" & 1/32" OD | IDEX Health&Science | P-255X | |
| Micro Metering Valve Assembly, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-445NF | Known as Needle valve in this paper |
| Shut Off Valve Assembly PEEK .020 | IDEX Health&Science | P-732 | |
| Terumo Syringe without needle | Terumo medical | 1 mL and 3 mL depending on the volume needed | |
| Terumo needle | Terumo medical | 22G X 1½” (0.70 X 38 mm) |
|
| Sterican needle | B | Braun Sharing Enterprise | 21G X 4¾” (0.80 X 120 mm) |
|
| Bruker ACF300 (300 MHz) | For 300 MHz NMR scanning | ||
| AV-III400 (400 MHZ) | For 400 MHz NMR scanning | ||
| AMX500 (500 MHz) | For 500 MHz NMR scanning | ||
| Merck 60 (0.040-0.063 mm) mesh silica gel | Merck | ||
| 4-Iodoanisole | Sigma Aldrich | I7608-100G | |
| 412740 ALDRICH Bis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloride ≥99% trace metals basis |
Sigma Aldrich | 412740-5G | |
| Copper(I) iodide purum, ≥99.5% |
Sigma Aldrich | 03140-100G | |
| N,N-Diisopropylethylamine | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | D1599 | |
| 1, 3, 5-trimethoxybenzene | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | P0250 | |
| 2,3-Dimethyl-2-butene ≥99% |
Sigma Aldrich | 220159-25ML | |
| Bromopentafluorobenzene 99% |
Sigma Aldrich | B75158-10G | |
| TEMPO Green Alternative 98% |
Sigma Aldrich | 214000-25G | |
| Acetonitrile | Sigma Aldrich | 271004-1L | |
| Diethylether | Sigma Aldrich | 346136-1L | |
| Dimethyl sulfoxide | VWR chemical | 23500.322- 25L | |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma Aldrich | 284505-1L | |
| 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate | Refer to Ref. 8 for synthesis | ||
| Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 | Refer to Ref. 9 for synthesis |
Referências
- Mallia, C. J., Baxendale, I. R. The Use of Gases in Flow Synthesis. Organic Process Research & Development. 20 (2), 327-360 (2016).
- Xue, F., Deng, H., Xue, C., Mohamed, D. K. B., Tang, K. Y., Wu, J. Reaction discovery using acetylene gas as the chemical feedstock accelerated by the "stop-flow" micro-tubing reactor system. Chemical Science. 8 (5), 3623-3627 (2017).
- McTeague, T. A., Jamison, T. F. Photoredox Activation of SF6 for Fluorination. Angewandte Chemie International Edition. 55 (48), 15072-15075 (2016).
- Mohamed, D. K. B., Yu, X., Li, J., Wu, J. Reaction screening in continuous flow reactors. Tetrahedron Letters. 57 (36), 3965-3977 (2016).
- Zhou, R., Liu, H., Tao, H., Yu, X., Wu, J. Metal-free direct alkylation of unfunctionalized allylic/benzylic sp3 C-H bonds via photoredox induced radical cation deprotonation. Chemical Science. 8 (6), 4654-4659 (2017).
- Prier, C. K., Rankic, D. A., MacMillan, D. W. C. Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chemical Reviews. 113 (7), 5322-5363 (2013).
- Cambié, D., Bottecchia, C., Straathof, N. J. W., Hessel, V., Noël, T. Applications of Continuous-Flow Photochemistry in Organic Synthesis, Material Science, and Water Treatment. Chemical Reviews. 116 (17), 10276-10341 (2016).
- Straathof, N. J. W., Su, Y., Hessel, V., Noel, T. Accelerated gas-liquid visible light photoredox catalysis with continuous-flow photochemical microreactors. Nat. Protocols. 11 (1), 10-21 (2016).
- Robards, K., Haddad, P. R., Jackson, P. E. High-performance Liquid Chromatography—Instrumentation and Techniques. Principles and Practice of Modern Chromatographic Methods. 5, 227-303 (1994).
- Linder, V., Sia, S. K., Whitesides, G. M. Reagent-Loaded Cartridges for Valveless and Automated Fluid Delivery in Microfluidic Devices. Analytical Chemistry. 77 (1), 64-71 (2005).
- Terao, K., Nishiyama, Y., Tanimoto, H., Morimoto, T., Oelgemöller, M., Morimoto, T. Diastereoselective [2+2] Photocycloaddition of a Chiral Cyclohexenone with Ethylene in a Continuous Flow Microcapillary Reactor. Journal of Flow Chemistry. 2 (3), 73-76 (2012).
- Qian, D., Lawal, A. Numerical study on gas and liquid slugs for Taylor flow in a T-junction microchannel. Chemical Engineering Science. 61 (23), 7609-7625 (2006).
- Hamilton, D. S., Nicewicz, D. A. Direct Catalytic Anti-Markovnikov Hydroetherification of Alkenols. Journal of the American Chemical Society. 134 (45), 18577-18580 (2012).
- Singh, A., Teegardin, K., Kelly, M., Prasad, K. S., Krishnan, S., Weaver, J. D. Facile synthesis and complete characterization of homoleptic and heteroleptic cyclometalated Iridium(III) complexes for photocatalysis. Journal of Organometallic Chemistry. 776, 51-59 (2015).
