التوليف من 68Ga جسيمات نانوية أكسيد الحديد يخدر الأساسية للتصوير المقطعي بانبعاث البوزيترون المزدوج/التصوير الرنين المغناطيسي (تي1)
Summary
نقدم هنا، وضع بروتوكول للحصول على68Ga أكسيد الحديد يخدر الأساسية جسيمات نانوية عن طريق سريع الميكروويف يحركها التوليف. المنهجية يجعل الحيوانات الأليفة/(تي1) التصوير بالرنين المغناطيسي الجسيمات النانوية مع راديولابيلينج كفاءات أعلى من 90% والكيمياء الإشعاعية نقاء 99% في توليفة 20 دقيقة.
Abstract
هنا، يمكننا وصف توليف ميكروويف للحصول على جسيمات نانوية أكسيد الحديد يخدر الأساسية مع 68“ga. الميكروويف” التكنولوجيا تمكن سريع واستنساخه الإجراءات الاصطناعية. وفي هذه الحالة، بدءاً من فيكل3 وسترات صوديوم الملح، أكسيد الحديد جسيمات نانوية مطلية بحمض الستريك يتم الحصول عليها في 10 دقيقة في الميكروويف. يقدم هذه الجسيمات النانوية بحجم نواة صغيرة من 4.2 ± 1.1 نانومتر وحجم هيدرودينامية 7.5 ± 2.1 نانومتر. وعلاوة على ذلك، لديهم قيمة 11.9 مم-1·s-1 ريلاكسيفيتي طولية عالية (ص1) وقيمة ريلاكسيفيتي مستعرضة متواضعة (ص2) من 22.9 ملم-1·s-1، الذي ينتج انخفاض ص2 /r1 نسبة 1.9. تمكين هذه القيم جيل التباين إيجابيا في التصوير بالرنين المغناطيسي (التصوير بالرنين المغناطيسي) بدلاً من التباين السلبية، تستخدم عادة مع جسيمات نانوية أكسيد الحديد. وبالإضافة إلى ذلك، إذا كان شطف 68GaCl3 من 68شركة جنرال الكتريك68Ga مولد هو يضاف إلى انطلاق المواد، يتم الحصول على نانو-radiotracer يخدر مع 68Ga. يتم الحصول على المنتج مع عالية غلة راديولابيلينج (> 90%)، بغض النظر عن النشاط الأولية المستخدمة. وعلاوة على ذلك، تقدم خطوة واحدة تنقية النانو-راديوماتيريال جاهزة يتم استخدامها في فيفو.
Introduction
مزيج تقنيات التصوير لأغراض طبية أدى البحث عن أساليب مختلفة لتوليف المسابير المتعدد الوسائط1،،من23. نظراً لحساسية التصوير المقطعي بالبوزيترون (PET) الماسحات الضوئية والقرار المكانية للتصوير بالرنين المغناطيسي، مجموعات الحيوانات الأليفة/التصوير بالرنين المغناطيسي ويبدو أن أحد الاحتمالات الأكثر جاذبية، توفير المعلومات التشريحية والوظيفية في نفس الوقت4. في التصوير بالرنين المغناطيسي، تي2–يمكن استخدام تسلسل مرجح، سواد الأنسجة التي تتراكم. T1-تسلسل مرجح يمكن أيضا أن تستخدم، إنتاج إشراق موقع تراكم محددة5. فيما بينها، غالباً ما هو إيجابي على النقيض الخيار الأكثر ملائمة، التباين السلبية يجعل من الأصعب التفريق بين الإشارة من المناطق هيبوينتينسي الذاتية، بما في ذلك تلك التي غالباً ما تعرض أجهزة مثل الرئتين6. تقليديا، تم توظيف المسابر الجزيئية المستندة إلى كلمة المدير العام للحصول على تباين إيجابية. ومع ذلك، عوامل التباين القائم على كلمة المدير العام هذا عيب رئيسي، إلا وهي سميتها، هو أمر حاسم في المرضى الذين يعانون من مشاكل الكلي7،،من89. هذا وقد دافع للبحث في تركيب مواد متوافق حيويا لاستخدامها كعوامل التباين1 ر. نهج لاهتمام هو استخدام أكسيد الحديد جسيمات نانوية (إيونبس)، بحجم صغير للغاية أساسية، التي توفر على النقيض الإيجابي10. بسبب هذا نواة صغيرة جداً (~ 2 نانومتر)، ومعظم من الحديد3 + الأيونات على السطح، مع 5 كل مزاوج الإلكترونات. وهذا يزيد من قيم وقت الاسترخاء الطولي (ص1) والغلال كثير أقل مستقيمين/طولية (ص2/ص1) النسب مقارنة مع إيونبس التقليدية، المنتجة الإيجابية المرجوة على النقيض من11.
للجمع بين إيونبس باعث بوزيترون للحيوانات الأليفة، وهناك مسألتين رئيسيتين تأخذ في الاعتبار: انتخاب النظائر المشعة ونانوحبيبات راديولابيلينج. وفيما يتعلق بالمسألة الأولى، هو 68Ga خيار مغرية. فقد نصف عمر قصيرة نسبيا (67.8 دقيقة). عمرها النصفي مناسبة لوسم الببتيد نظراً لأنه يطابق مرات بيوديستريبوشن الببتيد المشتركة. وعلاوة على ذلك، ينتج 68Ga في مولد، تمكين التوليف في الوحدات النمطية لمقاعد البدلاء وتجنب الحاجة سيكلوترون القريبة12،،من1314. من أجل راديولابيل نانوحبيبات، هو تسمية سطح التأسيس النظائر المشعة الاستراتيجية السائدة. يمكن أن يتم ذلك استخدام يجند أن يخلب 68Ga أو الاستفادة من تقارب راديوميتال نحو السطح نانوحبيبات. تستخدم معظم الأمثلة في الأدبيات المتعلقة إيونبس تشيلاتور. وهناك أمثلة لاستخدام يغاندس الحلقية مثل (الملاحظة) حمض 1,4,7-تريازاسيكلونوناني-1,4,7-ترياسيتيك،من1617، و 1,4,7-1,4,7,10-تيترازاسيكلودوديكاني-1,4,7,10-تيتراسيتيك (DOTA) حمض15 1-جلوتاريك حمض الخليك حمض 4.7 (ندجا)18، تريازاسيكلونوناني واستخدام حمض 2، 3-ديكاربوكسيبروباني-1، 1-ديفوسفونيك (DPD)، يجند تيترادينتاتي 19. مادرو et al. 20 نمواً خالية من تشيلاتور الاستراتيجية في عام 2014 إلى التسمية إيونبس استخدام أسلوب خال من تشيلاتور المستخدمة من قبل آخر مجموعة جيدة21.
بيد أن العوائق الرئيسية لهذا النهج تشمل مخاطر عالية من ترانسميتاليشن في فيفو ، منخفضة الغلة راديولابيلينج، وبروتوكولات طويلة غير صالحة للنظائر المشعة قصيرة العمر22،،من2324. ولهذا السبب، وونغ et al. 25 وضعت أول مثال لجسيمات نانوية يخدر الأساسية، تمكنت من دمج 64Cu في جوهر إيونبس في توليفة 5-دقيقة باستخدام تكنولوجيا الموجات الصغرية.
هنا، نحن تصف إجراء سريع وفعال لإدماج النويدات المشعة في جوهر نانوحبيبات، مراوغته العديد من العقبات التي عرضت بالطرق التقليدية. ولهذا الغرض، نقترح استخدام التوليف يحركها الميكروويف (موس)، الذي يقلل من مرات رد الفعل إلى حد كبير، وزيادة الغلات ويعزز إمكانية تكرار نتائج، معلمات ذات أهمية حاسمة في توليف إيونب. أداء موس المكرر سبب تدفئة عازل: نموذج السريع تدفئة قطبانيه الجزيئية في محاولة لمحاذاة مع الحقل الكهربائي متناوبة، يجري المذيبات القطبية والكاشفات أكثر كفاءة لهذا النوع من التوليف. وبالإضافة إلى ذلك، يؤدي استخدام حمض الستريك كخافض للتوتر السطحي، جنبا إلى جنب مع تكنولوجيا الموجات الصغرية، وجسيمات نانوية ضئيلة للغاية، إنتاج مزدوج تي1-التصوير بالرنين المغناطيسي/الحيوانات الأليفة مرجح26 إشارة، والإشارة إلى هذه الوثيقة كأكسيد الحديد يخدر الأساسية Ga 68 جسيمات نانوية (68Ga-ج-إيونب).
البروتوكول يجمع بين استخدام تكنولوجيا الموجات الدقيقة، 68GaCl3 كباعث بوزيترون وكلوريد الحديد وسترات الصوديوم وهيدرات الهيدرازين، أدى إلى ازدواج تي1-مرجح التصوير بالرنين المغناطيسي/الحيوانات الأليفة نانوبارتيكولاتي المواد في 20 دقيقة بالكاد. وعلاوة على ذلك، غلة نتائج متسقة عبر طائفة من 68Ga الأنشطة (37 مبق ومبق 111 ومبق 370 ومبق 1110) مع أية تأثيرات هامة على الخصائص الفيزيائية الكيميائية الرئيسية لجسيمات نانوية. إمكانية تكرار نتائج أسلوب استخدام أنشطة عالية 68Ga يمتد مجال التطبيقات الممكنة، بما في ذلك نماذج حيوانية كبيرة أو الدراسات الإنسانية. وبالإضافة إلى ذلك، هناك خطوة واحدة تنقية المدرجة في الأسلوب. في هذه العملية، أي فائض من الغاليوم مجاناً، كلوريد الحديد وسترات الصوديوم وهيدرات الهيدرازين تتم إزالة عن طريق الترشيح هلام. القضاء على مجموع النظائر مجاناً ونقاء العينة ضمان لا سمية وتعزيز القرار التصوير. في الماضي، ونحن قد أظهر فائدة هذا النهج في المستهدفة الجزيئية التصوير،من2728.
Protocol
Representative Results
Discussion
جسيمات نانوية أكسيد الحديد عامل تباين راسخة تي2-مرجح التصوير بالرنين المغناطيسي. ومع ذلك، بسبب عيوب هذا النوع من التباين لتشخيص بعض الأمراض، T1-التباين المرجحة أو مشرق المفضل في كثير من الأحيان. جسيمات نانوية المعروضة هنا ليس فقط التغلب على هذه القيود بتقديم التباين إيجابيا في …
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
وأيد هذه الدراسة بمنحه من الوزارة الإسبانية عن الاقتصاد والقدرة التنافسية (ميك) (منح عدد: SAF2016-79593-ف) ومن معهد بحوث الصحة كارلوس الثالث (منح رقم: DTS16/00059). المحوسبة بطاقة الهوية الوطني معتمد من قبل وزارة العلوم دي، جامعات y Innovación) و “مؤسسة برو المحوسبة بطاقة الهوية الوطني” وهو “سيفيرو أوتشوا مركز التميز” (جائزة ميتش SEV-2015-0505).
Materials
| Iron (III) chloride hexahydrate | POCH | 2317294 | |
| Citric acid, trisodium salt dihydrate 99% | Acros organics | 227130010 | |
| Hydrazine hydrate | Aldrich | 225819 | |
| Hydrochloric acid 37% | Fisher Scientific | 10000180 | |
| Sodium dihydrogen phosphate monohydrate | Aldrich | S9638 | |
| Disodium phosphate dibasic | Aldrich | S7907 | |
| Sodium chloride | Aldrich | 746398 | |
| Sodium Azide | Aldrich | S2002 | |
| Sodium dihydrogen phosphate anhydrous | POCH | 799200119 | |
| 68Ga Chloride | ITG Isotope Technologies Garching GmbH, Germany | 68Ge/68Ga generator system | |
| Microwave | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Centrifuge | Hettich | Universal 320 | |
| Size Exclusion columns | GE Healthcare | PD-10 |
Referências
- Jennings, L. E., Long, N. J. ‘Two is better than one’–probes for dual-modality molecular imaging. Chemical Communications. (24), 3511-3524 (2009).
- Lee, S., Chen, X. Dual-modality probes for in vivo molecular imaging. Molecular Imaging. 8 (2), 87-100 (2009).
- Louie, A. Multimodality Imaging Probes: Design and Challenges. Chemical Reviews. 110 (5), 3146-3195 (2010).
- Judenhofer, M. S., et al. Simultaneous PET-MRI: a new approach for functional and morphological imaging. Nature Medicine. 14 (4), 459-465 (2008).
- Burtea, C., Laurent, S., Vander Elst, L., Muller, R. N. Contrast agents: magnetic resonance. Handbook of Experimental Pharmacology. (185 Pt 1), 135-165 (2008).
- Zhao, X., Zhao, H., Chen, Z., Lan, M. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles for magnetic resonance imaging contrast agent. Journal of Nanoscience and Nanotechnology. 14 (1), 210-220 (2014).
- Cheng, W., et al. Complementary Strategies for Developing Gd-Free High-Field T 1 MRI Contrast Agents Based on Mn III Porphyrins. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (2), 516-520 (2014).
- Kim, H. -. K., et al. Gd-complexes of macrocyclic DTPA conjugates of 1,1′-bis(amino)ferrocenes as high relaxivity MRI blood-pool contrast agents (BPCAs). Chemical Communications. 46 (44), 8442 (2010).
- Sanyal, S., Marckmann, P., Scherer, S., Abraham, J. L. Multiorgan gadolinium (Gd) deposition and fibrosis in a patient with nephrogenic systemic fibrosis–an autopsy-based review. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 26 (11), 3616-3626 (2011).
- Hu, F., Jia, Q., Li, Y., Gao, M. Facile synthesis of ultrasmall PEGylated iron oxide nanoparticles for dual-contrast T1- and T2-weighted magnetic resonance imaging. Nanotechnology. 22, 245604 (2011).
- Kim, B. H., et al. Large-Scale Synthesis of Uniform and Extremely Small-Sized Iron Oxide Nanoparticles for High-Resolution T 1 Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12624-12631 (2011).
- Banerjee, S. R., Pomper, M. G. Clinical applications of Gallium-68. Applied Radiation and Isotopes. 76, 2-13 (2013).
- Breeman, W. A. P., et al. 68Ga-labeled DOTA-Peptides and 68Ga-labeled Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography: Current Status of Research, Clinical Applications, and Future Perspectives. Seminars in Nuclear Medicine. 41 (4), 314-321 (2011).
- Morgat, C., Hindié, E., Mishra, A. K., Allard, M., Fernandez, P. Gallium-68: chemistry and radiolabeled peptides exploring different oncogenic pathways. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. 28 (2), 85-97 (2013).
- Moon, S. -. H., et al. Development of a complementary PET/MR dual-modal imaging probe for targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA). Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 12 (4), 871-879 (2016).
- Kim, S. M., et al. Hybrid PET/MR imaging of tumors using an oleanolic acid-conjugated nanoparticle. Biomaterials. 34 (33), 8114-8121 (2013).
- Yang, B. Y., et al. Development of a multimodal imaging probe by encapsulating iron oxide nanoparticles with functionalized amphiphiles for lymph node imaging. Nanomedicine. 10 (12), 1899-1910 (2015).
- Comes Franchini, M., et al. Biocompatible nanocomposite for PET/MRI hybrid imaging. International Journal of Nanomedicine. 7, 6021 (2012).
- Karageorgou, M., et al. Gallium-68 Labeled Iron Oxide Nanoparticles Coated with 2,3-Dicarboxypropane-1,1-diphosphonic Acid as a Potential PET/MR Imaging Agent: A Proof-of-Concept Study. Contrast Media & Molecular Imaging. 2017, 1-13 (2017).
- Madru, R., et al. (68)Ga-labeled superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) for multi-modality PET/MR/Cherenkov luminescence imaging of sentinel lymph nodes. American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 4 (1), 60-69 (2013).
- Lahooti, A., et al. PEGylated superparamagnetic iron oxide nanoparticles labeled with 68Ga as a PET/MRI contrast agent: a biodistribution study. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 311 (1), 769-774 (2017).
- Lee, H. -. Y., et al. PET/MRI dual-modality tumor imaging using arginine-glycine-aspartic (RGD)-conjugated radiolabeled iron oxide nanoparticles. Journal of Nuclear Medicine. 49 (8), 1371-1379 (2008).
- Patel, D., et al. The cell labeling efficacy, cytotoxicity and relaxivity of copper-activated MRI/PET imaging contrast agents. Biomaterials. 32 (4), 1167-1176 (2011).
- Choi, J., et al. A Hybrid Nanoparticle Probe for Dual-Modality Positron Emission Tomography and Magnetic Resonance Imaging. Angewandte Chemie International Edition. 47 (33), 6259-6262 (2008).
- Wong, R. M., et al. Rapid size-controlled synthesis of dextran-coated, 64Cu-doped iron oxide nanoparticles. ACS Nano. 6 (4), 3461-3467 (2012).
- Osborne, E. A., et al. Rapid microwave-assisted synthesis of dextran-coated iron oxide nanoparticles for magnetic resonance imaging. Nanotechnology. 23 (21), 215602 (2012).
- Pellico, J., et al. Fast synthesis and bioconjugation of 68 Ga core-doped extremely small iron oxide nanoparticles for PET/MR imaging. Contrast Media & Molecular Imaging. 11 (3), 203-210 (2016).
- Pellico, J., et al. In vivo imaging of lung inflammation with neutrophil-specific 68Ga nano-radiotracer. Scientific Reports. 7 (1), 13242 (2017).
