Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes

Cody R. Drisko; Silas A. Griffin; Kevin S. Huang

doi:10.3791/58508

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Química

Sintesi in fase solida di [4,4] Spirocyclic ossime

Published: February 06, 2019

doi:

10.3791/58508

Cody R. Drisko, Silas A. Griffin, Kevin S. Huang

¹Department of Biology and Chemistry,Azusa Pacific University

Summary

Qui presentiamo un protocollo per dimostrare un metodo efficiente per la sintesi di eterocicli spirocyclic. Sintesi in fase solida e rigenerante strategie del linker Michael utilizza il processo in cinque fasi. Generalmente difficili da sintetizzare, presentiamo un metodo personalizzabile per la sintesi di molecole spirocyclic altrimenti inaccessibili ad altri approcci moderni.

Abstract

Una comoda rotta sintetica per spirocyclic eterocicli è ben ricercata a causa di uso potenziale della molecola nei sistemi biologici. Per mezzo di sintesi in fase solida, rigenerante strategie del linker Michael (REM) e la cicloaddizione 1,3-dipolare, una libreria di eterocicli strutturalmente simili sia con che senza un centro di spirocyclic, può essere costruito. I principali vantaggi della sintesi solido-supporto sono come segue: in primo luogo, ogni passaggio di reazione può essere guidato a completamento utilizzando un grande eccesso di reagenti conseguente rese elevate; avanti, l’uso di materie prime disponibili in commercio e reagenti mantenere i costi bassi; Infine, i punti di reazione sono facili da purificare tramite semplice filtrazione. La strategia del linker di REM è attraente a causa della sua natura traceless e riciclabilità. Una volta completato uno schema di reazione, il linker può essere riutilizzato più volte. In una tipica sintesi in fase solida, il prodotto contiene una parte di o il linker intero, che può risultare indesiderato. Il linker di REM è “traceless” ed il punto di attacco tra il prodotto e il polimero è indistinguibile. L’alta diastereoselettività della cicloaddizione 1,3-dipolare intramolecolare è ben documentato. Limitata dall’insolubilità del supporto solido, la progressione di reazione possa solo essere monitorata da un cambiamento in gruppi funzionali (se presente) tramite spettroscopia nell’infrarosso (IR). Così, l’identificazione strutturale di intermedi non può essere caratterizzata da convenzionale risonanza magnetica nucleare (NMR). Altre limitazioni di questo metodo derivano dalle compatibilità del polimero/linker al regime di reazione chimica desiderata. Qui segnaliamo un protocollo che consente la produzione conveniente di eterocicli spirocyclic che, con semplici modifiche, possono essere automatizzato con tecniche di alto-rendimento.

Introduction

Nonostante le recenti scoperte utilizzando composti eterociclici funzionalizzati altamente spirocyclic in un certo numero di sistemi biologici¹, un comodo sentiero è ancora necessario per la loro fabbricazione facile. Tali sistemi e la usi per questi eterocicli includono: MDM2 inibizione e altre attività anticancro²^,³^,⁴^,⁵, enzima inibizione⁶^,⁷^,⁸, attività antibiotica⁹^,¹⁰, tagging¹⁰^,¹¹^,¹², enantioselettiva vincolante per DNA fluorescente sonde¹³^,¹⁴^, ¹⁵ e¹⁶, insieme a numerose applicazioni potenziali a terapeutica¹⁷^,¹⁸^,¹⁹di targeting RNA. Con una crescente domanda per questi eterocicli, letteratura corrente rimane divisa su quale via sintetica è migliore. Sintetici moderni approcci a questo problema utilizzano isatin e isatin derivati come materie prime per una varietà di eterocicli²⁰^,²¹, riarrangiamenti intramolecolare complicati²²^,²³ ^,²⁴^,²⁵, Lewis acido¹^,²⁶^,²⁷ o metalli di transizione catalisi¹⁷^,²⁸^,²⁹^, ³⁰, o processi asimmetrica³¹. Mentre queste procedure hanno avuto successo nella produzione di specifici spirocyclic ossime con funzionalità limitate, una strategia sintetica per la produzione di una libreria di molecole con alta diastereoselettività è stato esplorato relativamente meno³².

La tecnica presentata qui dimostra che queste molecole di interesse possono essere generate utilizzando un numero di tecniche di sintesi ben capiti in tandem. A partire con la sintesi della molecola su un supporto solido utilizzando un linker di REM e intramolecolari Silile nitronate-olefina cicloaddizione (ISOC), il percorso proposto consente di distribuire un percorso non lineare, caratterizzato da bond dividente in un sistema triciclico, lasciando un heterocycle altamente funzionalizzati. Linker di REM, noti per la loro convenienza e riciclabilità, utilizzare un supporto solido per sintetizzare ammine terziarie³³. A causa della facilità di purificazione accreditati alla REM del linker tramite semplice filtrazione, questa tecnica di sintesi in fase solida offre ai ricercatori con un linker riciclabile e traceless, che è stato utilizzato qui. Una volta che la reazione è completa, il linker di REM viene rigenerato e può essere riutilizzato più volte. Il linker di REM è traceless anche perché, a differenza di molti linker di fase solida, il punto di attacco tra il prodotto e il polimero è indistinguibile³⁴^,³⁵. Anche ben studiato e capito è la reazione di ISOC, utile nella sintesi di pyrrolidine ossime³⁶^,³⁷. Forse meglio conosciuto come una cicloaddizione 1,3-dipolare, queste reazioni formano un numero di eterocicli con alta diastereoselettività³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴² ^, ⁴³ ^, ⁴⁴ ^, ⁴⁵. utilizzando la tecnica di REM-accoppiato-ISOC modificata per la sintesi di molecole spirocyclic produce un prodotto altamente diastereoselettiva. Qui, segnaliamo su una produzione efficiente di ossime spirocyclic utilizzando un nuovo approccio sintetico, che unisce due vie ben comprese e prontamente disponibili materiali di partenza.

Protocol

Attenzione: Si prega di consultare tutte le schede di dati di sicurezza (MSDS) prima dell’uso. Molte delle sostanze chimiche utilizzate in queste sintesi sono acutamente tossici e cancerogeni. Si prega di utilizzare tutte le pratiche di sicurezza appropriate quando si eseguono le seguenti reazioni, compreso l’uso di controlli tecnici (cappa e spettrometri IR e NMR) e dispositivi di protezione individuale (occhiali di sicurezza, guanti, camice, pantaloni lunghi, e Scarpe chiuse). 1. Michael aggiu…

Representative Results

Come descritto nella procedura precedente, il percorso sintetico per spirocyclic ossime (Vedi Figura 1) inizia con l’aggiunta di Michael di furfurylamine Compound 1, il linker di REM, permettersi 2. Una successiva addizione di Michael e la cicloaddizione 1,3-dipolare del supporto 2 utilizzando vari β-nitrostirene derivati resa il triciclico composto 3, un N- silyloxy isoxazolidine c…

Discussion

In una tipica REM del linker/fase solida strategia sintetica, prima del rilascio di un’ammina dal supporto solido, è fondamentale per formare un sale di ammonio quaternario, come descritto nella sezione 4 del protocollo³⁹. A causa di impedimento sterico del sistema triciclico e gruppi di ingombranti R₂ (alogenuri benzilici e ottilico), unico piccoli reagenti alchilanti (Alogenuri metilici e allile) potrebbero essere utilizzati in questa reazione⁴⁶. Con una sempl…

Declarações

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Quest’opera è stata finanziata da una sovvenzione dal Consiglio di ricerca di facoltà K.S. Huang (Azusa Pacific University – Stati Uniti d’America). C.R. Drisko ha ricevuto la borsa di studio di John Stauffer e il Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin ha ricevuto un S2S Undergraduate Research Fellowship dal dipartimento di biologia e chimica.

Autori (da sinistra a destra) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang e Silas Griffin condotti gli esperimenti e preparato il manoscritto. Cody Drisko è John Stauffer Fellow e un destinatario del Gencarela Research Grant. Silas è un S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang fornito il mentoring di ricerca ed è un destinatario di Azusa Pacific University Facoltà Research Council Grant.

Materials

Chemicals
REM Resin	Nova Biochem	8551010005	Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine	Acros Organics	119800050	Reagent
Dimethylformamide (DMF)	Sigma-Aldrich	227056	Solvent
Dichloromethane (DCM)	Sigma-Aldrich	270997	Solvent
Methanol	Sigma-Aldrich	34860	Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	400017	Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	S752215	Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	642169	Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	N26806	Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA)	Sigma-Aldrich	T0886	Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl)	Sigma-Aldrich	386529	Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)	Sigma-Aldrich	216143	Reagent
Tetrahydrofuran (THF)	Sigma-Aldrich	401757	Reagent
1-Bromooctane	Sigma-Aldrich	152951	Alkyl-halide
Iodomethane	Sigma-Aldrich	289566	Alkyl-halide
Allylbromide	Sigma-Aldrich	337528	Alkyl-halide
Benzylbromide	Sigma-Aldrich	B17905	Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel	Chemglass	CG-1861-02	Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5	Thermo Scientific	IQLAADGAAGFAHDMAZA	Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer	Bruker	N/A	Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75	Burrell Scientific	757950819	Instrument

Referências

Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
D’Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
Cantín, &. #. 1. 9. 3. ;., et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -. S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Bioquímica. 46 (2), 561-567 (2007).
Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Bioquímica. 46 (16), 4793-4803 (2007).
Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -. L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
Roger, P. -. Y., Durand, A. -. C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -. P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

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Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).