Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes

Cody R. Drisko; Silas A. Griffin; Kevin S. Huang

doi:10.3791/58508

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Química

Síntesis en fase sólida de oximas espirocícliclos [4,4]

Published: February 06, 2019

doi:

10.3791/58508

Cody R. Drisko, Silas A. Griffin, Kevin S. Huang

¹Department of Biology and Chemistry,Azusa Pacific University

Summary

Aquí presentamos un protocolo para demostrar un método eficiente para la síntesis de heterociclos espirocícliclos. El proceso de cinco pasos utiliza síntesis en fase sólida y regenerar estrategias de vinculador de Michael. Generalmente difícil de sintetizar, se presenta un método adaptable para la síntesis de moléculas de espirocícliclos otra manera inaccesibles a otros enfoques modernos.

Abstract

Una conveniente ruta sintética para heterociclos espirocícliclos es bien buscada debido al uso potencial de la molécula en los sistemas biológicos. Mediante síntesis en fase sólida, regenerar estrategias de vinculador de Michael (REM) y 1, 3-dipolar cycloaddition, una biblioteca de heterociclos estructuralmente similares, con o sin un centro de espirocícliclos, se puede construir. Las principales ventajas de la síntesis de sólido apoyo son los siguientes: en primer lugar, cada paso de la reacción puede ser conducido a la terminación con un exceso de reactivos, lo que resulta en altos rendimientos; siguiente, el uso de materias primas disponibles en el mercado y los reactivos de mantener los costos bajos; por último, las medidas de reacción son fáciles de purificar mediante filtración simple. La estrategia de vinculador de REM es atractiva debido a su reciclabilidad y la naturaleza sin dejar huellas. Una vez que un esquema de reacción se ha completado, el vinculador puede reutilizarse varias veces. En una síntesis típica de la fase sólida, el producto contiene una parte de o el vinculador entero, que puede resultar indeseable. El vinculador de REM es “traceless” y el punto de conexión entre el producto y el polímero es indistinguible. La alta diastereoselectividad de la cicloadición 1, 3-dipolar intramolecular está bien documentado. Limitada por la insolubilidad de la ayuda sólida, la progresión de reacción sólo controlables por un cambio en los grupos funcionales (si hubiera) mediante espectroscopia de infrarrojo (IR). Por lo tanto, la identificación estructural de productos intermedios no puede ser caracterizada por convencionales de resonancia magnética nuclear (NMR) espectroscopia. Otras limitaciones a este método se derivan de las compatibilidades de polímero/linker para el esquema de la reacción química deseada. Adjunto divulgamos un protocolo que permite para la producción conveniente de heterociclos espirocícliclos que, con simples modificaciones, se pueden automatizar con técnicas de alto rendimiento.

Introduction

A pesar de recientes descubrimientos en heterociclos funcionalizados altamente espirocícliclos de un número de sistemas biológicos¹, una vía conveniente sigue siendo necesaria para su fabricación fácil. Tales sistemas y usos de estos heterociclos incluyen: MDM2 inhibición y otras actividades contra el cáncer²^,³^,⁴^,⁵, enzima inhibición⁶^,⁷^,⁸, actividad antibiótica⁹^,¹⁰, fluorescente etiquetado¹⁰^,¹¹^,¹², enantioselectiva para ADN sondas¹³^,¹⁴^, ¹⁵ y ARN dirigida a¹⁶, junto con numerosas posibles aplicaciones a la terapéutica¹⁷^,¹⁸^,¹⁹. Con una demanda creciente de estos heterociclos, literatura actual sigue dividida sobre qué camino sintético es mejor. Enfoques sintéticos modernos este problema utilizan Isatina y isatin derivados a partir materiales para una variedad de heterociclos²⁰^,²¹, reordenamientos intramoleculares complicado²²^,²³ ^,²⁴^,²⁵, Lewis ácido¹^,²⁶^,²⁷ o metales de transición catálisis¹⁷^,²⁸^,²⁹^, ³⁰, o procesos asimétricos³¹. Aunque estos procedimientos han tenido éxito en la producción de oximas espirocícliclos específico con funcionalidad limitada, una estrategia sintética para producir una biblioteca de moléculas con alta diastereoselectividad ha sido explorada relativamente menos³².

La técnica presentada aquí muestra que estas moléculas de interés pueden ser generadas usando un número de técnicas sintéticas bien entendidos en tándem. A partir de la síntesis de la molécula sobre un soporte sólido mediante un vinculador de REM y cicloadición de nitruro-olefina de sililo intramolecular (ISOC), la vía propuesta implementa un recorrido no lineal, caracterizado por el enlace de cortar en un sistema tricíclico, dejando un ingredientes farmacéuticos activos altamente funcionalizados. Enlazadores de REM, conocidos por su comodidad y capacidad de reciclaje, utilizan un soporte sólido para sintetizar aminas terciarias³³. Debido a la facilidad de purificación ante la REM vinculador por simple filtración, esta técnica de síntesis en fase sólida proporciona a los científicos con un enlazador reciclable y sin dejar huellas, que se ha utilizado aquí. Una vez completada la reacción, el vinculador de REM se regenera y puede ser reutilizado varias veces. El vinculador REM también es traceless porque, a diferencia de muchos elementos de conexión de fase sólida, el punto de conexión entre el producto y el polímero es indistinguible³⁴^,³⁵. También bien estudiado y comprendido es la reacción de ISOC, útil en la síntesis de pirrolidina oximas³⁶^,³⁷. Tal vez mejor conocido como un 1, 3-dipolar cycloaddition, estas reacciones forman un número de heterociclos con alta diastereoselectividad³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴² ^, ⁴³ ^, ⁴⁴ ^, ⁴⁵. utilizando la técnica modificada de ISOC REM junto para la síntesis de moléculas de espirocícliclos rinde un producto altamente diastereoselectiva. Adjunto, Divulgamos sobre la producción eficiente de oximas espirocícliclos utilizando un enfoque sintético nuevo, combinando dos caminos bien entendidos y materias primas fácilmente disponibles.

Protocol

PRECAUCIÓN: Consulte todas las hojas de datos de seguridad del material (MSDS) antes de su uso. Varios de los productos químicos utilizados en estas síntesis son muy tóxicos y cancerígenos. Utilice todas las prácticas de seguridad apropiadas cuando se realizan las siguientes reacciones, incluyendo el uso de controles de ingeniería (campana y espectrómetros IR y RMN) y equipo de protección personal (gafas, guantes, bata, pantalones largos, y zapatos cerrados). 1. Michael además de Furfu…

Representative Results

Como se indica en el procedimiento anterior, la ruta sintética para espirocícliclos oximas (ver figura 1) comienza con la adición de Michael de Furfurilamina para componer 1, el enlazador de REM, a pagar 2. Una posterior adición de Michael y 1, 3-dipolar cycloaddition del soporte 2 con producción de derivados de varios β-nitrostyrene los tricíclicos compuesto 3, un N- silyloxy…

Discussion

En una típica REM vinculador/fase sólida sintética estrategia, antes de la liberación de una amina con el apoyo sólido, es fundamental para formar una sal de amonio cuaternario, como se describe en la sección 4 del protocolo³⁹. Debido al impedimento estérico del sistema tricíclico y voluminosos R₂ grupos (Haluros de bencilo y octilo), sólo pequeños reactivos alquilantes (metil y alil halides) pueden ser utilizados de esta reacción⁴⁶. Con una simple mod…

Declarações

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Este trabajo fue financiado por una subvención del Consejo de investigación de Facultad a K.S. Huang (Azusa Pacific University – Estados Unidos). Drisko C.R. es un recipiente de la beca de Stauffer de John y la beca de investigación de pregrado de Gencarella. Griffin S.A. recibió una beca de investigación en pregrado de S2S del Departamento de biología y química.

Autores (de izquierda a derecha) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang y Silas Griffin llevado a cabo los experimentos y prepararon el manuscrito. Cody Drisko es John Stauffer Fellow y recibió la beca de investigación Gencarela. Silas es un S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang proporcionó la orientación de la investigación y es un receptor de la Azusa Pacific University Facultad investigación Consejo concesión.

Materials

Chemicals
REM Resin	Nova Biochem	8551010005	Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine	Acros Organics	119800050	Reagent
Dimethylformamide (DMF)	Sigma-Aldrich	227056	Solvent
Dichloromethane (DCM)	Sigma-Aldrich	270997	Solvent
Methanol	Sigma-Aldrich	34860	Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	400017	Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	S752215	Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	642169	Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	N26806	Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA)	Sigma-Aldrich	T0886	Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl)	Sigma-Aldrich	386529	Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)	Sigma-Aldrich	216143	Reagent
Tetrahydrofuran (THF)	Sigma-Aldrich	401757	Reagent
1-Bromooctane	Sigma-Aldrich	152951	Alkyl-halide
Iodomethane	Sigma-Aldrich	289566	Alkyl-halide
Allylbromide	Sigma-Aldrich	337528	Alkyl-halide
Benzylbromide	Sigma-Aldrich	B17905	Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel	Chemglass	CG-1861-02	Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5	Thermo Scientific	IQLAADGAAGFAHDMAZA	Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer	Bruker	N/A	Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75	Burrell Scientific	757950819	Instrument

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Citar este artigo

Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).