乙腈绿色 Steglich 酯化合成酯的研究
Summary
采用改良的 Steglich 酯化反应, 合成了一个小的酯类衍生物与初级和二醇。该方法使用非卤化和更环保的溶剂, 乙腈, 并使产品在高产量的隔离, 而无需色谱纯化。
Abstract
Steglich 酯化是一种广泛使用的反应, 用于合成羧酸和醇类酯。虽然效率和温和, 反应通常使用氯化或酰胺溶剂系统, 这是危险的人类健康和环境。我们的方法采用乙腈作为绿色和低危险的溶剂体系。该协议展示了与传统溶剂系统相媲美的速率和产量, 并采用了萃取和洗涤序列, 无需通过柱层析纯化酯类产品。这种通用方法可用于将各种羧酸与1°和2°脂肪醇、苄基和烯丙基醇、酚类结合, 以获得高产量的纯酯。这里详细介绍的协议的目标是提供一个更绿色的替代通用酯化反应, 这可能有助于酯合成在学术和工业应用。
Introduction
酯类化合物广泛用于香精化合物、药品、化妆品和材料等应用领域。通常, 使用氢化物偶联试剂用于促进酯的形成从羧酸和酒精1。例如, 在 Steglich 酯化中, 碳 (DCC) 在存在 4-dimethylaminopyridine (DMAP) 时与羧酸反应, 形成活性酸衍生物, 通常在氯化溶剂体系中或二甲基甲酰胺 (DMF)2,3,4。激活后的酸衍生物, 然后经历一个亲核酰取代与酒精形成酯产品, 通常通过色谱纯化。Steglich 酯化可实现大型、复杂羧酸和醇的温和耦合, 包括空间位阻阻碍的二次和第三醇2、5、6。这项工作的目标是修改标准的 Steglich 酯化协议, 为这种常见的酯化反应提供更绿色的合成选项。
新合成方法设计的一个重要方面是力求尽量减少有害物质的使用和形成。十二绿色化学7原则可用于为创建更安全的合成提供指导。其中一些措施包括防止废物产生 (原则 1) 和使用更安全的溶剂 (原则 5)。特别是, 在制药制造8中, 溶剂占材料非水质量的80-90%。因此, 修改协议以使用更少的危险溶剂会对有机反应的绿色产生很大的影响。
Steglich 酯化反应常使用无水氯化溶剂体系或 DMF;然而, 这些溶剂是对环境和人类健康的关注。二氯甲烷 (CH2Cl2) 和氯仿 (氯仿3) 是可能的人类致癌物, 并且 DMF 具有生殖毒性问题9。此外, CH2Cl2是消耗臭氧的10。因此, Steglich 酯化的低危险溶剂将是非常有用的。虽然尚无极性非质子溶剂的绿色替代品, 但推荐使用乙腈作为绿色替代 CH2Cl2、氯仿3和 DMF9。乙腈是目前生产丙烯腈生产的副产品;然而, 从生物量上的一个绿色合成乙腈的学术规模已报告11, 并正在调查从废物流的重复使用和回收的潜在选择12。乙腈在固相肽合成中作为氢化物偶联反应的一种更环保的溶剂替代剂, 可形成酰胺链13。使用乙腈作为溶剂系统的 Steglich 酯化已经证明了14,15,16,17,18,19, 20,21;然而, 这些方法并没有侧重于溶剂的绿色方面, 也采用柱层析法进一步纯化。
减少对柱层析的需要作为纯化步骤, 也可最大限度地减少有害溶剂浪费8。除了使用不太危险的反应溶剂, 该方法还能在不需要色谱的情况下分离出高纯度的产品。传统上使用的碳 (DCC) 耦合试剂被取代 1-乙基 3-(3-丙基) 氢化物盐酸盐 (EDC)。该试剂的碱性胺官能团可使反应副产品和任何残留试剂通过酸性和基本洗涤步骤去除。
本文提供的协议可与各种酸性和酒精合作伙伴一起使用 (图 1)。它被用来合成一个小库肉桂酯衍生物使用初级, 二次, 苄基, 和烯丙醇和酚22。此外, 乙腈中酯化反应的速率与氯化和 DMF 溶剂体系中的相媲美, 在反应22之前无需干燥或蒸馏乙腈。从第三醇合成的酯类尚未分离, 这是目前的方法的局限性与传统的 Steglich 酯化在氯化溶剂23。此外, 其他酸不稳定基团可能会受到酸性洗涤步骤的影响, 可能需要柱层析来纯化乙腈后去除。尽管存在这些局限性, 该反应是一种简便而通用的方法, 用于在高产量中使用多种醇和羧酸组分合成酯。使用更环保的溶剂系统和高纯度而不需要色谱步骤, 使本协议成为传统 Steglich 酯化的诱人替代品。
图1。一般反应方案.反应的一般方案包括羧酸和酒精的耦合, 这是使用氢化物耦合试剂 (1-乙基-3-(3-丙基) 氢化物盐酸盐, 或 EDC) 和 4-dimethylaminopyridine (DMAP) 乙腈。为了证明反应的广度, 酯的形成使用各种酸 (1–5) 与主要 (6) 或次要 (7) 酒精。请点击这里查看这个数字的更大版本.
Protocol
Representative Results
Discussion
本文介绍的方法是通过使用更环保的溶剂系统和减少对柱层析8、9的需求, 将与传统 Steglich 酯化相关的溶剂的危害降至最低。可以通过使用乙腈代替干氯化溶剂或 DMF22来实现可比的反应屈服率和速率。
几个关键步骤可实现产品的高效纯化, 而无需进行色谱分析。反应后, 乙腈首先通过旋转蒸发去除。溶剂的去除是必…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
这项研究得到了锡耶纳学院和本科生研究和创意活动中心的支持。我们感谢托马斯休斯博士和克里斯托 Kolonko 博士的帮助对话, Allycia 女士为早期阶段的工作, 这一方法, 和锡耶纳学院斯图尔特的先进仪器仪表和技术 (圣) 仪器资源中心。
Materials
| trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
| butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
| hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
| decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
| phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
| diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
| acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
| magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
| hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
| sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
| thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
| Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |
Referências
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