Syntese af estere Via en grønnere Steglich esterificering i acetonitril
Summary
En modificeret Steglich esterificering reaktion blev brugt til at syntetisere et lille bibliotek med ester derivater med primære og sekundære alkoholer. Metoden bruger en ikke-halogenerede og grønnere solvent, acetonitril, og muliggør produkt isolation i høje udbytter uden behov for gaskromatografisk rensning.
Abstract
Steglich esterificering er en udbredt reaktioner til syntese af estere fra carboxylsyrer og alkoholer. Mens effektiv og mild, er reaktionen almindeligvis udføres ved hjælp af chlorerede eller akrylamid opløsningsmiddel systemer, som er farlige for menneskers sundhed og miljøet. Vores metode udnytter acetonitril som en grønnere og mindre farlige opløsningsmidler system. Denne protokol udstiller priser og udbytter, der er sammenlignelige med traditionelle opløsningsmiddel systemer og beskæftiger en udvinding og vask sekvens, der eliminerer behovet for rensning af ester produkt via kolonne kromatografi. Denne almindelige metode kan bruges til at koble en række carboxylsyrer 1°, 2° alifatiske alkoholer, benzylic og allylic alkoholer og phenoler at få ren estere i høje udbytter. Målet med protokollen detaljeret her er at give en grønnere alternativ til en fælles esterificering reaktion, som kunne være nyttige for ester syntese i både akademiske og industrielle applikationer.
Introduction
Ester forbindelser er almindeligt brugt til applikationer såsom smag forbindelser, lægemidler, kosmetik og materialer. Almindeligt, bruges brugen af carbodiimide kobling reagenser, der til at lette en ester dannelse fra en carboxylsyre og en alkohol1. For eksempel i Steglich esterificering, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) er reagerede med en carboxylsyre i overværelse af 4-dimethylaminopyridine (DMAP) til at danne en aktiveret syre derivat, generelt i en chloreret opløsningsmiddel system eller dimethylformamid (DMF)2,3,4. Den aktiverede syre afledte derefter gennemgår en nukleofil acyl substitution med en alkohol dannes ester produkt, som er normalt renset via kromatografi. Steglich esterificering muliggør mild kobling af store, komplekse carboxylsyrer og alkoholer, herunder sterically forhindret sekundære og tertiære alkoholer2,5,6. Målet med dette arbejde er at ændre standard Steglich esterificering protokollen for at give en grønnere syntetiske mulighed for denne fælles esterificering reaktion.
Et vigtigt aspekt i udformningen af nye syntetiske metode er at søge at minimere brug og dannelse af farlige stoffer. Tolv principper af grøn kemi7 kan bruges til at give en retningslinje for at skabe sikrere synteser. Nogle af disse omfatter forebyggelse af affaldsdannelse (princip 1) og anvendelse af sikrere opløsningsmidler (princippet 5). Navnlig tegner opløsningsmidler sig for 80-90% af de ikke-vandige massen af materialer i farmaceutiske8. Således kan ændre en protokol for at bruge en mindre farlige opløsningsmidler gøre en stor indvirkning på greenness på en organisk reaktion.
Steglich esterificering reaktioner bruger ofte vandfri chlorerede opløsningsmidler systemer eller DMF; disse opløsningsmidler er imidlertid bekymring for både miljøet og menneskers sundhed. Dichlormethan (CH2Cl2) og chloroform (CHCl3) er sandsynligt kræftfremkaldende hos mennesker, og DMF har reproduktionstoksicitet bekymringer9. CH2Cl2 er derudover ozonnedbrydende10. En mindre farlige opløsningsmidler for Steglich esterificering ville således være af stor nytte. Der er ikke endnu grøn erstatninger for polar aprotisk opløsningsmidler, er acetonitril anbefalet som en grønnere erstatning for CH2Cl2, CHCl3og DMF9. Acetonitril er i øjeblikket produceres som et biprodukt i acrylonitril fremstilling; men en grøn syntese af acetonitril fra biomasse på akademisk plan har været rapporteret11, og muligheder for genbrug og nyttiggørelse fra affaldsstrømme bliver undersøgte12. Acetonitril har tidligere været brugt som en grønnere opløsningsmiddel alternativ for carbodiimide kobling reaktioner faststadie peptidsyntese for at danne akrylamid forbindelser13. Brug af acetonitril som et opløsningsmiddel system for Steglich esterifications har været demonstreret14,15,16,17,18,19, 20,21; men disse metoder har ikke fokuseret på den grønne aspekt af opløsningsmidlet og også ansætte yderligere rensning via kolonne kromatografi.
At reducere behovet for kolonne kromatografi som en rensning skridt også minimerer farlige opløsningsmidler affald8. Ud over at bruge mindre farlige reaktion opløsningsmiddel, metoden, der gør det muligt for isolering af meget rent produkt uden behov for kromatografi. Traditionelt anvendte dicyclohexylcarbodiimide (DCC) kobling reagens erstattes med 1-ethyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochlorid (EDC). Grundlæggende Amin funktionsgruppe på dette reagens muliggør reaktion biprodukter og eventuelle resterende reagenser skal fjernes via sure og grundlæggende vaske trin.
Den protokol, der præsenteres heri kan bruges med en bred vifte af syre og alkohol partnere (figur 1). Det blev brugt til at syntetisere et lille bibliotek med cinnamyl ester derivater ved hjælp af primær, sekundær, benzyl og allylisothiocyanat alkoholer og phenoler22. Derudover esterificering reaktion i acetonitril er sammenlignelig i de klorerede og DMF opløsningsmiddel systemer, uden behov for at tørre eller destillere acetonitril før reaktion22. Estere syntetiseret fra tertiære alkoholer har ikke været isoleret, som er i øjeblikket en begrænsning af metoden i forhold til den traditionelle Steglich esterificering i chlorerede opløsningsmidler23. Andre syre-labil grupper kunne desuden påvirkes af de sure vaske trin, potentielt nødvendiggør kolonne kromatografi for oprensning efter acetonitril fjernelse. På trods af disse begrænsninger er reaktionen en letkøbt og generelle metode til syntese af estere i høje udbytter ved hjælp af en vifte af både alkohol og carboxylsyre komponenter. Brug af en grønnere opløsningsmiddel system og høj renhed uden behov for kromatografi skridt gøre denne protokol et attraktivt alternativ til en traditionel Steglich esterificering.
Figur 1. Generelle reaktion ordningen. Den almindelige ordning for Reaktionen involverer kobling af en carboxylsyre og en alkohol, som er lettere ved hjælp af en carbodiimide kobling reagens (1-ethyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochlorid, eller EDC) og 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) i acetonitril. For at demonstrere reaktion bredde, dannet estere ved hjælp af forskellige syrer (1–5) med enten en primær (6) eller sekundær (7) alkohol. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Protocol
Representative Results
Discussion
Den metode, der præsenteres her blev udviklet til at minimere risici fra opløsningsmiddel i forbindelse med en traditionel Steglich esterificering ved hjælp af en grønnere opløsningsmiddel system og ved at reducere behovet for kolonne kromatografi8,9. Tilsvarende reaktionen udbytter og priser kan opnås med brugen af acetonitril i stedet for tør chlorerede opløsningsmidler eller DMF22.
Flere vigtige trin …
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Denne forskning blev støttet af Siena College og Center for Undergraduate Research og kreativ aktivitet. Vi takke Dr. Thomas Hughes og Dr. Kristopher Kolonko for nyttige samtaler, Ms. Allycia Barbera for tidligt arbejde med denne metode, og Siena College Stewarts avanceret instrumentering og (SAInT) teknologicenter for instrumentation ressourcer.
Materials
| trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
| butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
| hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
| decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
| phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
| diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
| acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
| magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
| hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
| sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
| thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
| Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |
Referências
- Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
- Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
- Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
- Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), 251-257 (2006).
- Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions – an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
- Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
- Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
- Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
- Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
- Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
- Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
- McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
- Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
- Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
- Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
- Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
- Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
- Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
- Hsieh, P. -. W., Chen, W. -. Y., Aljuffali, I., Chen, C. -. C., Fang, J. -. Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
- Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
- Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
- Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
- Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , (2010).
- Padias, A. B. . Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , (2011).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2015).
