En modifisert Steglich esterification reaksjon ble brukt til å syntetisere et lite bibliotek av ester derivater med primære og sekundære alkoholer. Metodene bruker en ikke-halogenerte og grønnere løsemiddel, acetonitrile, og aktiverer produktet isolasjon i høy avkastning uten behov for brukt kromatografiske rensing.
Steglich esterification er en brukte reaksjon for syntese av estere fra karboksylsyre og alkohol. Mens effektiv og mild, er reaksjonen vanligvis utført bruker klorerte eller amid løsemiddel systemer, som er farlig for helse og miljø. Vår metode bruker acetonitrile som en grønnere og mindre farlig løsemiddel systemet. Dette viser priser og gir det er sammenlignbare å tradisjonell løsemiddel systemer og sysselsetter en utvinning og vask sekvens som eliminerer behovet for rensing av ester produktet via kolonnen kromatografi. Denne generelle metoden kan brukes å en rekke karboksylsyre med 1° og 2° alifatisk alkoholer, benzylic og allylic alkoholer og fenoler å få ren estere i høy avkastning. Målet med protokollen detaljert her er å gi et mer miljøvennlig alternativ til en felles esterification reaksjon, som kan tjene nyttig for ester syntese i både faglig og industrielle applikasjoner.
Ester forbindelser er mye brukt for programmer som smaken forbindelser, farmasi, kosmetikk og materialer. Bruk av carbodiimide kopling reagenser brukes vanligvis til rette en ester formasjon fra en karboksylsyre og en alkohol1. For eksempel i Steglich esterification, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) er reagerte med en karboksylsyre i nærvær av 4-dimethylaminopyridine (DMAP) for å danne en aktivert syre derivat, vanligvis i et klorerte løsemiddel system eller vannistedenfor (DMF)2,3,4. Den aktiverte syre deriverte deretter gjennomgår en nukleofil acyl substitusjon med et alkoholinnhold til ester produktet, som vanligvis er renset via kromatografi. Steglich esterification kan mild koblingen av store, komplekse karboksylsyre og alkoholer, inkludert sterically hindret sekundære og tertiære alkoholer2,5,6. Målet med dette arbeidet er å endre standard Steglich esterification protokoll for å gi et grønnere syntetiske alternativ for denne felles esterification reaksjonen.
Et viktig aspekt i utformingen av nye syntetiske metode er å minimere bruk og dannelse av farlige stoffer. De tolv prinsipper for grønn kjemi7 kan brukes til å gi en retningslinje for å opprette tryggere synteser. Noen av disse inkluderer forebygge avfallsproduksjon (prinsippet 1) og bruk av tryggere løsemidler (prinsippet 5). Spesielt utgjør løsemidler 80-90% av ikke-vandig av materialet i farmasøytisk industri8. Således, å endre en protokoll for å bruke en mindre farlig løsemiddel kan gjøre en stor innvirkning på verdi av en organisk reaksjon.
Steglich esterification reaksjoner bruker ofte vannfri klorerte løsemiddel systemer eller DMF; men er disse løsemidler av interesse for både miljø og helse. Diklormetan (CH2Cl2) og kloroform (CHCl3) er sannsynlig menneskelig kreftfremkallende DMF har reproduktivtoksisitetsstudier bekymringer9. I tillegg er lm2Cl2 ozonnedbrytende10. Dermed ville en mindre farlig løsningsmiddel for Steglich esterification være til stor nytte. Mens det ikke er ennå grønn erstatninger for polare aprotiske løsemidler, er acetonitrile anbefalt som en grønnere erstatning for lm2Cl2, CHCl3og DMF9. Acetonitrile er produsert som et biprodukt i akrylonitril industrien; imidlertid en grønn syntese av acetonitrile fra biomasse på en akademisk skala har vært rapportert11, og mulige alternativer for gjenbruk og utvinning fra avfallsstrømmer blir undersøkt12. Acetonitrile har tidligere blitt brukt som et grønnere løsemiddel alternativ for carbodiimide kopling reaksjoner i solid-fase peptid syntese for å danne amid forbindelser13. Bruk av acetonitrile som et løsemiddel system for Steglich esterifications er vist14,15,16,17,18,19, 20,21; men disse metodene har ikke fokusert på det grønne aspektet løsemiddel og også ansette flere rensing via kolonnen kromatografi.
Redusere behovet for kolonnen kromatografi som en rensing steg også reduserer farlige løsemidler avfall8. I tillegg til et mindre farlig reaksjon løsemiddel, kan metodikken isolering av svært rent produkt uten behov for kromatografi. Tradisjonelt brukte dicyclohexylcarbodiimide (DCC) kopling reagensen erstattes med 1-etyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydroklorid (EDC). Grunnleggende Amin funksjonsgruppen på denne reagensen kan reaksjonen biprodukter og resterende reagenser fjernes via syreholdig og grunnleggende vask trapper.
Protokollen presenteres her kan brukes med en rekke syre og alkohol partnere (figur 1). Den ble brukt til å syntetisere et lite bibliotek cinnamyl ester derivater med primær, sekundær, benzyl og allyl alkoholer og fenoler22. I tillegg esterification reaksjonen i acetonitrile er tilsvarende som i den klorerte og DMF løsemiddel systemer, uten å måtte tørke eller destillere acetonitrile før de reaksjon22. Estere fra høyere alkoholer er ikke isolert, som er en begrensning av metodikken sammenlignet med den tradisjonelle Steglich esterification i klorerte løsemiddel23. I tillegg kan andre syre-labil grupper påvirkes av syre vask trinnene, potensielt nødvendiggjør kolonnen kromatografi for rensing etter acetonitrile fjerning. Til tross for disse begrensningene er reaksjonen lettvinte og generell metode for syntese av estere i høy avkastning med en rekke både alkohol og karboksylsyre komponenter. Bruk av et grønnere løsemiddel system og høy renhetsgrad uten behov for kromatografi trinn gjør denne protokollen et attraktivt alternativ til en tradisjonell Steglich esterification.
Figur 1. Generelle reaksjonen ordningen. Den generelle ordningen for reaksjonen innebærer koblingen av en karboksylsyre og en alkohol, som er lettere å bruke en carbodiimide kobling reagens (1-etyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydroklorid eller EDC) og 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) i acetonitrile. For å demonstrere reaksjon bredden, ble estere dannet med ulike syrer (1–5) med en primær (6) eller sekundær (7) alkohol. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Metodikken presenteres her ble utviklet for å redusere farene fra løsemiddel forbundet med en tradisjonell Steglich esterification ved hjelp av et grønnere løsemiddel system og redusere behovet for kolonnen kromatografi8,9. Sammenlignbare reaksjonen gir og priser kan oppnås med bruk av acetonitrile i stedet for tørr klorinerte løsningsmidler eller DMF22.
Flere viktige trinn aktiverer effektiv rensing av p…
The authors have nothing to disclose.
Denne forskningen ble støttet av Siena College og senter for Undergraduate Research og kreativ aktivitet. Vi takker Dr. Thomas Hughes og Dr. Kristopher Kolonko for nyttig samtaler, Ms. Allycia Barbera for tidlig arbeid på denne metodikk, og Siena College Stewarts avansert instrumentering og teknologien (SAInT) senter for instrumentering ressurser.
trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |