Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile

Andrew B. Lutjen; Mackenzie A. Quirk; Erin M. Kolonko

doi:10.3791/58803

JoVE Journal > Chemistry

Química

Syntese av estere Via en grønnere Steglich Esterification i Acetonitrile

Published: October 30, 2018

doi:

10.3791/58803

Andrew B. Lutjen, Mackenzie A. Quirk, Erin M. Kolonko

¹Department of Chemistry and Biochemistry,Siena College

Summary

En modifisert Steglich esterification reaksjon ble brukt til å syntetisere et lite bibliotek av ester derivater med primære og sekundære alkoholer. Metodene bruker en ikke-halogenerte og grønnere løsemiddel, acetonitrile, og aktiverer produktet isolasjon i høy avkastning uten behov for brukt kromatografiske rensing.

Abstract

Steglich esterification er en brukte reaksjon for syntese av estere fra karboksylsyre og alkohol. Mens effektiv og mild, er reaksjonen vanligvis utført bruker klorerte eller amid løsemiddel systemer, som er farlig for helse og miljø. Vår metode bruker acetonitrile som en grønnere og mindre farlig løsemiddel systemet. Dette viser priser og gir det er sammenlignbare å tradisjonell løsemiddel systemer og sysselsetter en utvinning og vask sekvens som eliminerer behovet for rensing av ester produktet via kolonnen kromatografi. Denne generelle metoden kan brukes å en rekke karboksylsyre med 1° og 2° alifatisk alkoholer, benzylic og allylic alkoholer og fenoler å få ren estere i høy avkastning. Målet med protokollen detaljert her er å gi et mer miljøvennlig alternativ til en felles esterification reaksjon, som kan tjene nyttig for ester syntese i både faglig og industrielle applikasjoner.

Introduction

Ester forbindelser er mye brukt for programmer som smaken forbindelser, farmasi, kosmetikk og materialer. Bruk av carbodiimide kopling reagenser brukes vanligvis til rette en ester formasjon fra en karboksylsyre og en alkohol¹. For eksempel i Steglich esterification, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) er reagerte med en karboksylsyre i nærvær av 4-dimethylaminopyridine (DMAP) for å danne en aktivert syre derivat, vanligvis i et klorerte løsemiddel system eller vannistedenfor (DMF)²^,³^,⁴. Den aktiverte syre deriverte deretter gjennomgår en nukleofil acyl substitusjon med et alkoholinnhold til ester produktet, som vanligvis er renset via kromatografi. Steglich esterification kan mild koblingen av store, komplekse karboksylsyre og alkoholer, inkludert sterically hindret sekundære og tertiære alkoholer²^,⁵^,⁶. Målet med dette arbeidet er å endre standard Steglich esterification protokoll for å gi et grønnere syntetiske alternativ for denne felles esterification reaksjonen.

Et viktig aspekt i utformingen av nye syntetiske metode er å minimere bruk og dannelse av farlige stoffer. De tolv prinsipper for grønn kjemi⁷ kan brukes til å gi en retningslinje for å opprette tryggere synteser. Noen av disse inkluderer forebygge avfallsproduksjon (prinsippet 1) og bruk av tryggere løsemidler (prinsippet 5). Spesielt utgjør løsemidler 80-90% av ikke-vandig av materialet i farmasøytisk industri⁸. Således, å endre en protokoll for å bruke en mindre farlig løsemiddel kan gjøre en stor innvirkning på verdi av en organisk reaksjon.

Steglich esterification reaksjoner bruker ofte vannfri klorerte løsemiddel systemer eller DMF; men er disse løsemidler av interesse for både miljø og helse. Diklormetan (CH₂Cl₂) og kloroform (CHCl₃) er sannsynlig menneskelig kreftfremkallende DMF har reproduktivtoksisitetsstudier bekymringer⁹. I tillegg er lm₂Cl₂ ozonnedbrytende¹⁰. Dermed ville en mindre farlig løsningsmiddel for Steglich esterification være til stor nytte. Mens det ikke er ennå grønn erstatninger for polare aprotiske løsemidler, er acetonitrile anbefalt som en grønnere erstatning for lm₂Cl₂, CHCl₃og DMF⁹. Acetonitrile er produsert som et biprodukt i akrylonitril industrien; imidlertid en grønn syntese av acetonitrile fra biomasse på en akademisk skala har vært rapportert¹¹, og mulige alternativer for gjenbruk og utvinning fra avfallsstrømmer blir undersøkt¹². Acetonitrile har tidligere blitt brukt som et grønnere løsemiddel alternativ for carbodiimide kopling reaksjoner i solid-fase peptid syntese for å danne amid forbindelser¹³. Bruk av acetonitrile som et løsemiddel system for Steglich esterifications er vist¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^, ²⁰^,²¹; men disse metodene har ikke fokusert på det grønne aspektet løsemiddel og også ansette flere rensing via kolonnen kromatografi.

Redusere behovet for kolonnen kromatografi som en rensing steg også reduserer farlige løsemidler avfall⁸. I tillegg til et mindre farlig reaksjon løsemiddel, kan metodikken isolering av svært rent produkt uten behov for kromatografi. Tradisjonelt brukte dicyclohexylcarbodiimide (DCC) kopling reagensen erstattes med 1-etyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydroklorid (EDC). Grunnleggende Amin funksjonsgruppen på denne reagensen kan reaksjonen biprodukter og resterende reagenser fjernes via syreholdig og grunnleggende vask trapper.

Protokollen presenteres her kan brukes med en rekke syre og alkohol partnere (figur 1). Den ble brukt til å syntetisere et lite bibliotek cinnamyl ester derivater med primær, sekundær, benzyl og allyl alkoholer og fenoler²². I tillegg esterification reaksjonen i acetonitrile er tilsvarende som i den klorerte og DMF løsemiddel systemer, uten å måtte tørke eller destillere acetonitrile før de reaksjon²². Estere fra høyere alkoholer er ikke isolert, som er en begrensning av metodikken sammenlignet med den tradisjonelle Steglich esterification i klorerte løsemiddel²³. I tillegg kan andre syre-labil grupper påvirkes av syre vask trinnene, potensielt nødvendiggjør kolonnen kromatografi for rensing etter acetonitrile fjerning. Til tross for disse begrensningene er reaksjonen lettvinte og generell metode for syntese av estere i høy avkastning med en rekke både alkohol og karboksylsyre komponenter. Bruk av et grønnere løsemiddel system og høy renhetsgrad uten behov for kromatografi trinn gjør denne protokollen et attraktivt alternativ til en tradisjonell Steglich esterification.

Figur 1. Generelle reaksjonen ordningen. Den generelle ordningen for reaksjonen innebærer koblingen av en karboksylsyre og en alkohol, som er lettere å bruke en carbodiimide kobling reagens (1-etyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydroklorid eller EDC) og 4-dimethylaminopyridine ( DMAP) i acetonitrile. For å demonstrere reaksjon bredden, ble estere dannet med ulike syrer (1–5) med en primær (6) eller sekundær (7) alkohol. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Protocol

Forsiktig: Se Produktdatablad (SDSs) før bruk av kjemikalier i denne fremgangsmåten. Bruke riktig personlig verneutstyr (PVU) inkludert splash briller, laboratoriefrakk og nitril eller butyllitium hansker som mange av reagenser og løsemidler er etsende eller brannfarlig. Utføre alle reaksjoner i avtrekksvifte. Det er unødvendig å tørr glass eller bruke en nitrogen atmosfære for denne protokollen. 1. Carbodiimide kopling reaksjon for primære alkoholer I en 50 mL rundt bunnen …

Representative Results

Bruker den endrede Steglich esterification acetonitrile etterfulgt av en syre-base utvinning workup, ble 3-methoxybenzyl cinnamate (8) oppnådd som en lys gul olje (205 mg, 90% avkastning) uten behov for kolonnen kromatografi. 1 H og 13C NMR spekter presenteres i figur 2 å bekrefte strukturen og angi renhet. Forbindelser 9-17 …

Discussion

Metodikken presenteres her ble utviklet for å redusere farene fra løsemiddel forbundet med en tradisjonell Steglich esterification ved hjelp av et grønnere løsemiddel system og redusere behovet for kolonnen kromatografi⁸^,⁹. Sammenlignbare reaksjonen gir og priser kan oppnås med bruk av acetonitrile i stedet for tørr klorinerte løsningsmidler eller DMF²².

Flere viktige trinn aktiverer effektiv rensing av p…

Declarações

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Denne forskningen ble støttet av Siena College og senter for Undergraduate Research og kreativ aktivitet. Vi takker Dr. Thomas Hughes og Dr. Kristopher Kolonko for nyttig samtaler, Ms. Allycia Barbera for tidlig arbeid på denne metodikk, og Siena College Stewarts avansert instrumentering og teknologien (SAInT) senter for instrumentering ressurser.

Materials

trans -cinnamic acid	Acros Organics	158571000
butyric acid	Sigma-Aldrich	B103500	Caution: corrosive
hexanoic acid	Sigma-Aldrich	153745-100G	Caution: corrosive
decanoic acid	Sigma-Aldrich	21409-5G	Caution: corrosive
phenylacetic acid	Sigma-Aldrich	P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol	Sigma-Aldrich	M11006-25G
diphenylmethanol	Acros Organics	105391000	Benzhydrol
chloroform-d	Acros Organics	166260250	99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane	BDH Chemicals	BDH1129-4LP	Caution: flammable
ethyl acetate	Sigma-Aldrich	650528	Caution: flammable
diethyl ether	Fisher Scientific	E138-500	Caution: flammable
acetonitrile	Fisher Scientific	A21-1	ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine	Acros Organics	148270250	Caution: toxic
magnesium sulfate	Fisher Scientific	M65-3
hydrochloric acid, 1 M	Fisher Scientific	S848-4	Caution: corrosive
sodium chloride	BDH Chemicals	BDH8014
sodium bicarbonate	Fisher Scientific	S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride	Chem-Impex	00050	Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates	EMD Millipore	1055540001	aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

Referências

Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), 251-257 (2006).
Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions – an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
Hsieh, P. -. W., Chen, W. -. Y., Aljuffali, I., Chen, C. -. C., Fang, J. -. Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , (2010).
Padias, A. B. . Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , (2011).
Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2015).

Play Video

PDF

DOI

DOWNLOAD MATERIALS LIST

Citar este artigo

Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Kolonko, E. M. Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile. J. Vis. Exp. (140), e58803, doi:10.3791/58803 (2018).