Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile

Andrew B. Lutjen; Mackenzie A. Quirk; Erin M. Kolonko

doi:10.3791/58803

JoVE Journal > Chemistry

Química

Síntese de Ésteres Via Esterificação de Steglich Mais Sustentável em Acetonitrila

Published: October 30, 2018

doi:

10.3791/58803

Andrew B. Lutjen, Mackenzie A. Quirk, Erin M. Kolonko

¹Department of Chemistry and Biochemistry,Siena College

Summary

Uma reação de esterificação Steglich modificada foi usada para sintetizar uma pequena biblioteca de derivados de éster com álcoois primários e secundários. A metodologia usa um acetonitrilo solvente, não halogenados e mais verde e permite o isolamento de produto em rendimentos elevados sem a necessidade de purificação cromatográfica.

Abstract

A esterificação Steglich é uma utilizado reação para a síntese de ésteres de ácidos carboxílicos e álcoois. Embora eficiente e suave, a reação é comumente realizado usando clorados ou sistemas solvente amida, que são perigosos para a saúde humana e o ambiente. Nossa metodologia utiliza acetonitrilo como um mais verde e menos perigoso sistema solvente. Este protocolo apresenta taxas e rendimentos que são comparáveis aos sistemas tradicionais de solventes e emprega uma extração e a sequência de lavagem que elimina a necessidade para a purificação do produto éster através de cromatografia em coluna. Esse método geral pode ser usado para acoplar uma variedade de ácidos carboxílicos com álcoois alifáticos 2° 1°, álcoois alílicos e benzílicos e fenóis para obter ésteres puros em rendimentos elevados. O objetivo do Protocolo detalhado aqui é fornecer uma alternativa mais verde para uma reação de esterificação comum, que poderia servir de útil para a síntese de éster em aplicações acadêmicas e industriais.

Introduction

Compostos de éster são amplamente utilizados para aplicações tais como compostos de sabor, produtos farmacêuticos, cosméticos e materiais. Comumente, o uso de carbodiimida reagentes de acoplamento é usado para facilitar uma formação de éster de um ácido carboxílico e um álcool¹. Por exemplo, na esterificação Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) é reagida com um ácido carboxílico na presença de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para formar um derivado de ácido ativado, geralmente em um sistema de solvente clorado ou Dimetilformamida (DMF)²^,³^,⁴. O derivado ácido ativado então sofre uma substituição nucleofílica acílica com um álcool para formar o produto de éster, que geralmente é purificado através de cromatografia. A esterificação Steglich permite acoplamento suave de grandes e complexos de ácidos carboxílicos e álcoois, incluindo estericamente impedida álcoois secundários e terciários²^,⁵^,⁶. O objetivo deste trabalho é modificar o protocolo padrão de esterificação Steglich para fornecer uma opção mais verde sintética desta reação de esterificação comum.

Um aspecto importante na concepção da nova metodologia sintética é procurar minimizar o uso e a formação de substâncias perigosas. Os doze princípios da química verde⁷ pode ser usado para fornecer uma orientação para a criação de sínteses mais seguros. Algumas delas incluem a prevenção da geração de resíduos (princípio 1) e o uso de solventes mais seguras (princípio 5). Em particular, solventes representam 80-90% da massa dos materiais na fabricação farmacêutica⁸aquosos. Assim, modificar um protocolo para usar um solvente menos perigoso pode fazer um grande impacto sobre o verde de uma reação orgânica.

Reações de esterificação Steglich frequentemente usam sistemas solventes clorados anidro ou DMF; no entanto, estes solventes são motivo de preocupação para o ambiente e a saúde humana. Diclorometano (CH₂Cl₂) e clorofórmio (CHCl₃) são prováveis cancerígenos humanos e DMF tem toxicidade reprodutiva preocupações⁹. Além disso, CH₂Cl₂ é¹⁰que empobrecem a camada de ozônio. Assim, um solvente menos perigoso para a esterificação Steglich seria de grande utilidade. Enquanto não houver ainda verde substituições para solventes apróticos polares, acetonitrilo é recomendado como um substituto mais verde para CH₂Cl₂, CHCl₃e DMF⁹. Acetonitrilo, atualmente, é produzido como subproduto na fabricação de acrilonitrila; no entanto, uma síntese verde de acetonitrilo de biomassa em uma escala acadêmica tem sido relatado¹¹e opções possíveis para a reutilização e a valorização de fluxos de resíduos estão sendo investigadas¹². Acetonitrilo anteriormente foi usado como uma alternativa mais verde solvente para carbodiimida acoplamento de reações de síntese do peptide de fase sólida para formar de ligações Amida¹³. O uso de acetonitrilo como um sistema de solvente para Steglich esterifications tem sido demonstrada¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^, ²⁰^,²¹; no entanto, esses métodos não têm incidido sobre o aspecto verde do solvente e também empregam purificação adicional através de cromatografia em coluna.

Reduzindo a necessidade de cromatografia de coluna como uma etapa de purificação também minimiza resíduos solventes perigosos⁸. Além de usar um solvente de reação a menos perigoso, a metodologia permite o isolamento do produto altamente puro, sem a necessidade de cromatografia. O reagente de acoplamento utilizado tradicionalmente dicyclohexylcarbodiimide (DCC) é substituído por 1-etil – 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida cloridrato (EDC). O grupo funcional amina básica sobre este reagente permite que os subprodutos da reação e qualquer reagentes residuais deve ser removido através de etapas de lavagem ácida e básica.

O protocolo apresentado neste documento pode ser usado com uma variedade de parceiros de ácido e álcool (Figura 1). Foi usada para sintetizar uma pequena biblioteca de derivados de éster Cinamil usando primária, secundária, benzílico e alil álcoois e fenóis²². Além disso, a taxa da reação de esterificação em acetonitrila é comparável nos clorados e sistemas solventes DMF, sem a necessidade de secar ou destilar o acetonitrilo antes da reação de²². Ésteres, sintetizados a partir de álcoois terciários não foram isolados, que atualmente é uma limitação da metodologia em comparação com a tradicional Steglich esterificação em clorados solvente²³. Além disso, outros ácido-lábeis grupos poderiam ser afetados pelas etapas de lavagem ácida, potencialmente necessitando de cromatografia de coluna de purificação após a remoção de acetonitrilo. Apesar dessas limitações, a reação é um método fácil e geral para a síntese de ésteres em rendimentos elevados, usando uma variedade de componentes tanto álcool e ácido carboxílico. O uso de um sistema de solvente mais verde e sem a necessidade de etapas de cromatografia de alta pureza dificulte uma alternativa atraente para uma tradicional Steglich esterificação do protocolo.

Figura 1. Esquema de reação geral. O regime geral para a reação envolve o acoplamento de um ácido carboxílico e um álcool, o que é facilitado a utilização de um reagente de acoplamento carbodiimida (1-etil – 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida cloridrato ou EDC) e 4-dimetilaminopiridina ( DMAP) em acetonitrila. Para demonstrar a amplitude de reação, ésteres foram formados usando vários ácidos (1–5) com um álcool secundário (7) ou primário (6). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Protocol

Atenção: Consultar fichas de dados de segurança (SDSs) antes da utilização dos produtos químicos neste procedimento. Usar equipamento de protecção adequado (EPI) incluindo respingo óculos de proteção, jaleco e nitrilo ou luvas de butilo, como muitos dos reagentes e solventes são inflamáveis ou corrosivos. Realize todas as reações em uma coifa. É desnecessário para vidro seco ou usar uma atmosfera de nitrogênio para este protocolo. 1. reação de acoplamento carbodiimida para á…

Representative Results

Usando a esterificação Steglich modificada em acetonitrila, seguida de um exame de extração ácido-base, 3-metoxibenzílico cinamato (8) obteve-se como um óleo amarelo-luz (205 mg, 90% de rendimento), sem a necessidade de cromatografia de coluna. 1 Espectro de RMN de C H e 13é apresentados na Figura 2 para confirmar a estrutura e indicar a pureza. Compost…

Discussion

A metodologia aqui apresentada foi desenvolvida para minimizar os riscos de solvente associado com uma esterificação Steglich tradicional, usando um sistema de solvente mais verde e reduzindo a necessidade para cromatografia de coluna⁸^,⁹. Rendimentos de reação comparáveis e taxas podem ser conseguidas com o uso de acetonitrilo no lugar secos solventes clorados ou DMF²².

Diversas etapas-chave permitem a puri…

Declarações

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Esta pesquisa foi apoiada pelo Siena College e do centro de iniciação científica e atividade criativa. Agradecemos o Dr. Thomas Hughes e Dr. Kristopher Kolonko para conversas úteis, MS. Allycia Barbera para fase inicial de trabalho sobre esta metodologia e o Siena College Stewart instrumentação avançada e tecnologia (SAInT) centro de recursos de instrumentação.

Materials

trans -cinnamic acid	Acros Organics	158571000
butyric acid	Sigma-Aldrich	B103500	Caution: corrosive
hexanoic acid	Sigma-Aldrich	153745-100G	Caution: corrosive
decanoic acid	Sigma-Aldrich	21409-5G	Caution: corrosive
phenylacetic acid	Sigma-Aldrich	P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol	Sigma-Aldrich	M11006-25G
diphenylmethanol	Acros Organics	105391000	Benzhydrol
chloroform-d	Acros Organics	166260250	99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane	BDH Chemicals	BDH1129-4LP	Caution: flammable
ethyl acetate	Sigma-Aldrich	650528	Caution: flammable
diethyl ether	Fisher Scientific	E138-500	Caution: flammable
acetonitrile	Fisher Scientific	A21-1	ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine	Acros Organics	148270250	Caution: toxic
magnesium sulfate	Fisher Scientific	M65-3
hydrochloric acid, 1 M	Fisher Scientific	S848-4	Caution: corrosive
sodium chloride	BDH Chemicals	BDH8014
sodium bicarbonate	Fisher Scientific	S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride	Chem-Impex	00050	Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates	EMD Millipore	1055540001	aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.

Referências

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Citar este artigo

Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Kolonko, E. M. Synthesis of Esters Via a Greener Steglich Esterification in Acetonitrile. J. Vis. Exp. (140), e58803, doi:10.3791/58803 (2018).