Glioblastom er den vanligste og aggressiv primære hjernen kreft i voksne, med mest tumorer regelmessig etter første behandling. Svulst behandling av felt (TTFields) terapi er det nyeste behandling modalitet for glioblastom. Her beskriver vi en korrekt anvendelse av TTFields-transducer arrays på pasienter og diskutere teori og aspekter av behandling.
Glioblastom er den vanligste og dødelig formen for kreft i hjernen, med en gjennomsnittlig overlevelse av 15 måneder etter at diagnose og en 5 års overlevelse på 5% med gjeldende standarden på omsorg. Svulster gjentas ofte i 9 måneder etter første kirurgi, stråling og kjemoterapi, da behandlingstilbud bli begrenset. Dette understreker stort behov for utvikling av bedre therapeutics å forlenge overlevelse og øke livskvaliteten for disse pasientene.
Svulst behandling av felt (TTFields) terapi ble utviklet for å dra nytte av effekten av lav frekvens vekslende elektriske felter på celler for kreft terapi. TTFields har blitt vist for å forstyrre celler under mitose og langsom tumor vekst. Det er også økende bevis for at de handler gjennom stimulerende immun svar innen synlige svulster. Fordelene med TTFields terapi inkluderer sin noninvasive tilnærming og økt livskvalitet sammenlignet med andre behandlingsopplegg som cytotoksisk chemotherapies. Food and Drug Administration godkjent TTFields terapi for behandling av tilbakevendende glioblastom i 2011 og nydiagnostiserte glioblastom i 2015. Vi rapporterer om virkningene av TTFields under mitose, resultatene av elektrisk felt modellering og riktig svinger matrise plassering. Våre protokollen skisserer klinisk anvendelse av TTFields på en pasient etter operasjonen, bruker andre generasjon enheten.
Glioblastom
Glioblastom er den vanligste primære ondartede hjernesvulst hos voksne. På grunn av egenskapene som en cytologically ondartet, mitotically aktive, angiogenically proliferativ og nekrose utsatt neoplasm vanligvis forbundet med rask pre- og postoperativ sykdom evolusjon og nesten universelle fatal resultatet, World Health Organisasjon dedikert glioblastom som en klasse IV neoplasm1. Til tross for grunnleggende og translasjonsforskning forskningsinnsats finnes det ingen helbredende behandling for glioblastom. 5 års overlevelse av pasientene med diagnosen glioblastom fortsatt ca 5%, fremhever presserende behovet for mer effektiv terapeutisk intervensjon2.
Mekanismer av svulst behandling av felt: elektrisk felt
TTFields er lav intensitet, intermediate-frekvens (100-300 kHz) vekslende elektrisk felt som gjennomsyre svulst rentebærende vev og er produsert av isolerte elektroder overholdt eksternt pasientens hud3. TTFields antas å påvirke biologiske prosesser av kreftceller ved elektromagnetisk styrker på intracellulær molekyler med høy dipol øyeblikk under mitose. TTFields eksponering under mitose resulterte i avvikende mitotisk exit fører til unormal kromosom segregering, mobil multinucleation og caspase avhengige apoptose datter celler4. Disse effektene ble frekvens avhengige og betinget av hendelsen retning feltet forhold til mitotisk plater berørte celler. Cellene med mitotisk plater vinkelrett feltene utstilt størst alvorlighetsgraden av skaden. Mellomliggende frekvensområdet er unik fordi det utgjør en overgang region der styrken til intracellulær elektriske feltet, som er skjermet ved lavere frekvenser, øker betraktelig5. Terskelen der denne økningen oppstår, avhenger av egenskapene dielektrisk cellemembranen5. For glioma celler er den optimale hyppigheten av TTFields med hensyn til både celletall i kultur og clonogenic analyser 200 kHz6.
Bruker pasient-spesifikke MRI målinger, kan personlig tilordning av elektrisk felt utvikles ved å innlemme volumet, elektrisk ledningsevne og relativ permittivity av ulike vev strukturer i hjernen7,8. Videre kan en ende-til-ende, semi-automatisk segmentering-basert arbeidsflyt også benyttes for å generere en personlig endelig element modell for avgrensning av intrakranielt TTFields9. Elektrisk felt kart viser fordelingen av elektrisk felt i pasienten hjernen kan ha nytte for guiding optimal plassering av transducer arrays å maksimere feltstyrke i svulsten.
Mekanismer av svulst behandling av felt: cell biologi
Presis mekanismer som TTFields kjøre mitotisk avbrudd er ikke fullstendig forstått, men to potensielle mekanismer som elektrisk felt kan påvirke mitose foreslått. En innebærer det elektriske feltet Direkteaksjon på proteiner med høy dipol øyeblikk som resulterer i deres funksjonelle forstyrrelsene; andre er dielectrophoresis av ioner, forårsaker en mislocalization ioner i dele cellen som kan forstyrre cytokinetic fure trenger inn3. To proteiner med høy dipol øyeblikk har blitt foreslått som mål, monomer α/β-tubulin og Septin 2, 6, 7 heterotrimer, med dipol øyeblikk av 1740 D10 og 2771 D11, henholdsvis. Det har blitt foreslått at TTFields redusere forholdet mellom polymerized og total tubulin, forebygge riktig mitotisk spindelen montering og perturbing cellene på overgangen fra metaphase til anaphase4. Celler som er utsatt for TTFields viser normal progresjon til metaphase, men så viser redusert septin lokalisering anaphase spindel midtlinjen og cytokinetic fure11. Cellene gjennomgår ukontrollert membran blebbing som fører til avvikende mitotisk ut12. Resulterende etter mitotisk cellene utstilling unormal kjernefysiske arkitektur som mikronuklei, av mobilnettet trykk og en generell nedgang i mobilnettet spredning inkludert G0 arrestasjonen etterfulgt av apoptose11. Forskning har vist en opp-regulering i calreticulin og sekresjon av HMGB1 i TTFields behandlet celler, begge kjennetegner immunogenic celle død13,14. Kirson et al. viste behandling av tumorer redusert metastatisk potensial og metastaser innenfor TTFields-behandlede dyr viste en økning i CD8 + celler15. Sammen disse datastøtte en virkningsmekanisme som strekker seg utover direkte effekter på mitose, og sannsynlig starter antitumor inflammatorisk svar.
TTFields enhet og behandling alternativer
Både første og andre generasjon TTFields enheter levere vekslende elektrisk felt supratentorial hjernen for behandling av glioblastom. Enheten ble først godkjent av FDA i 2011 for behandling av pasienter med tilbakevendende glioblastom og godkjent i 2015 for behandling av pasienter med nylig diagnostiserte glioblastom16,17. Glioblastom behandling bør foretas på en flere måte, med neurosurgical intervensjon, stråling onkologi inngang og kjemoterapi administrasjon. Siden TTFields representerer en ekstra anti-kreft behandling modalitet med noen toksisitet, bør Nevro-onkologer innlemme denne behandlingen i gjeldende behandlingsregimer begge nylig diagnostisert og tilbakevendende glioblastom18, 19.
I innstillingen nydiagnostiserte består standard behandlingstilnærming av samtidige stråling og temozolomide etterfulgt av vedlikehold temozolomide. I 2004 en tilfeldiggjort fase III rettssaken viste forbedret teknologi og 2 års overlevelse hos pasienter med glioblastom behandlet med stråleterapi og samtidig og adjuvant temozolomide20. Fordelene med adjuvant temozolomide med strålebehandling varte i minst 5 år oppfølging21. Imidlertid identifisert pasient 06-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) metylering status de mest sannsynlig vil ha nytte av tillegg av temozolomide22. I en randomisert klinisk studie av pasienter med glioblastom som hadde fått standard stråling og samtidig temozolomide kjemoterapi, førte tillegg av TTFields til vedlikehold temozolomide kjemoterapi bedre resultater i forhold til de mottok vedlikehold temozolomide alene23. I tillegg har forskning vist at TTFields arbeidet uansett pasienten MGMT promoter metylering status; Derfor kan TTFields utgjøre en klinisk intervensjon som også fungerer hos pasienter med unmethylated MGMT status24. Sammen tyder disse studiene brede implikasjoner på effektiviteten av TTFields for behandling av glioblastomas. Spesielt etter stråling gir omfatter TTFields i kombinasjon med temozolomide en effektiv behandlingsalternativet for nydiagnostiserte pasienter med glioblastom.
Tilbakevendende innstillingen finnes det ingen standard behandlingstilnærming. Bevacizumab og TTFields terapi er imidlertid to FDA-godkjent behandling modaliteter25,26. EF-11 fase III utprøving av TTFields monoterapi (med 20-24 h/dag bruk) versus aktive kjemoterapi hos pasienter med tilbakevendende glioblastom viste sammenlignbar total overlevelse, mens toksisitet og livskvalitet foretrukket TTFields27. Derfor utgjør bevacizumab alene, TTFields monoterapi eller en kombinasjon av begge behandlingstilbud for de med tilbakevendende glioblastom.
Klinisk anvendelse
En tidligere JoVE publikasjon vist anvendelse av første generasjon enheten bruker en plast modell av en menneskelig hodet25. Her viser vi bruk av andre generasjon enheten på en glioblastom pasienten under behandling. Protokollen for bruker enheten begynner med å konfigurere svinger matrise oppsett plassering i hodebunnen MRI målinger og en behandling planleggingssystemet. Svinger matrise oppsettet kartet delineates retning og plasseringen av hver av de fire matrisene på pasientens hodet. Arrayene er utformet for å overholde hodebunnen å tillate måleomformerne å levere 200 kHz hyppigheten TTFields fra en elektrisk felt generator. Pasientene får behandling kontinuerlig og arrayene er vanligvis byttes hver 3-4 dager. I denne artikkelen viser vi effekten av TTFields på mitotisk celler, distribusjon av elektrisk felt i hjernen og trinnvise Utligningsmetode på andre generasjon enhet hode å demonstrere behandling av en pasient med glioblastom.
Denne artikkelen viser en korrekt anvendelse av andre generasjon TTFields enhet å behandle glioblastom pasienter. Betydningen av TTFields terapi med hensyn til alternative behandlinger inkluderer redusert toksisitet, økt livskvalitet og høyere median total overlevelse spesielt når kombinert med temozolomide kjemoterapi. Videre vise vi trinnvis en korrekt anvendelse svinger matrise på hodebunnen, mens du unngår fallgruvene som kan føre til komplikasjoner. Dessuten, gir vi en detaljert redegjørelse av cellen biologi effekter av TTFields samt elektrisk felttilordning som TTFields trenge inn i hjernen.
Noen skritt i protokollen er spesielt viktig for vellykket implementering av enheten. For riktig behandlingsplanlegging, må MRI-bilder av pasientens hjernen inneholde margene i hodebunnen. For å sikre tilstrekkelig kontakt mellom elektroden og hodebunnen, må gruppa håret barberes ned overflaten av hodebunnen til uten hår gjenstår. Det er viktig å finne noen kirurgisk arr og unngå å plassere transducer arrays på arret å obviate komplikasjoner fra hodebunnen sammenbrudd. Under hver utveksling, sjekke hodebunnen for dermatitis, erosjoner, magesår eller infeksjon og, om nødvendig stopper programmet matriser til sår er helbredet og infeksjoner er løst33,34.
Forbedring av levealder avhenger mest høy tålmodig samsvar 18 timer eller mer. En post hoc analyse av EF-11 fase III prøveabonnementsdata viste betydelig lengre median total overlevelse hos TTFields terapi pasienter med en overensstemmelse rate ≥75% (≥18 h daglig) versus de med en < 75% kompatibilitetssøket hastigheten (7,7 versus 4,5 måneder, p = 0.042) 35. pasienter som er mindre enn 75% kompatibel vises for liten nytte, mens som 75% samsvar cut-off utstilt betydelig fordel. Lege veiledning og familie støtte spiller en viktig rolle i å oppnå høyere tålmodig samsvar, og råd om programmet kan gis slik at pasienten er mer behagelig seg arrayene for lengre perioder. Omgivelsestemperatur bør forbli i et komfortabelt område mens iført arrayene. Regelmessig matrise endringer, hår barbering av hodebunnen og plassering av en pustende netto på hodet for å holde arrayene på plass kan også forbedre komfort fører til høyere samsvar.
Det er samler bevis som TTFields behandling fungerer bedre sammen med andre terapier. TTFields ble brukt som monoterapi i EF-11 avgjørende fase III utprøving, og median total overlevelse var 6.6 måneder for TTFields armen forhold til 6.0 måneder for kjemoterapi armen. Selv om disse første resultatene viste ingen statistisk signifikant bedring i total overlevelse over standard-of-care behandling, færre alvorlige uønskede hendelser og forbedret kvalitet-of-life tiltak ble bemerket i TTFields armen som dannet grunnlaget for sin godkjenning for tilbakevendende glioblastom av FDA27. De senere EF-14 fase III rettssaken på nydiagnostiserte glioblastom viste en median total overlevelse 20.9 måneder i TTFields-temozolomide armen versus 16,0 måneder i temozolomide-alene arm36,37. En annen studie på TTFields i klinisk praksis med stolthet registret viste en median total overlevelse 9,6 måneder, som var vesentlig lenger enn medianen total overlevelse i kontrollarmen EF-1135. Videre har prekliniske data vist at å legge i alkylating agenter som temozolomide forbedrer svulst celle drepe vev kultur24. Stolthet registret og EF-14 dataene støtter dette konseptet fordi disse pasientene hadde bedre resultater når de fikk samtidige temozolomide og/eller andre behandlinger lagt til TTFields. Wong et al. viste lignende resultater ved å sammenligne TTFields terapi og bevacizumab alene eller i kombinasjon med en diett som består av 6-thioguanine, lomustine, capecitabine og celecoxib (TCCC). Gruppen TCCC utstilt langvarig total overlevelse, median 10.3 måneder versus 4.1 måneder for TTFields og bevacizumab alene38. Samlet støtter disse dataene tillegg av adjuvant terapi for å øke effektiviteten av enheten i behandling av glioblastom.
I EF-14 rettssaken, pasientene som fikk TTFields i eksperimentell armen hadde en lengre total overlevelse sammenlignet med kontrollene, men det var ingen forskjell mellom den eksperimentelle og kontroll armene i EF-11 rettssaken. EF-14 rettssaken lagt en kjent terapeutisk agent, temozolomide, som synes å kombinere synergi med TTFields behandling. En annen mulig forklaring denne forskjellen kan skyldes kjemoterapi näive status for nydiagnostiserte pasienter, som kan gjøre det mulig for dem å montere en mer effektivt anti-tumor immunrespons. Selv om mekanismen for en immunrespons fra TTFields er fortsatt uklart, deksametason som suppressive agent kan oppheve denne fordelen og har vist seg å lavere median overlevelse kombinert med TTFields39,40, 41. Avslutningsvis senke pasienter dose deksametason på TTFields vil øke antall immunceller i blodet til glioblastom pasienter og kan føre til et sterkere svar og bedre behandlingsresultat. TTFields kan også sensitize kreftceller til virkningene av ioniserende stråling42,43. Men bør valg av Kombinasjonsbehandling være individualisert når det gjelder nevrologiske og legeundersøkelse vilkårene for pasienten.
TTFields enheten ble godkjent av FDA for behandling av voksne pasienter med tilbakevendende og nydiagnostiserte glioblastom i en alder av 22 år og eldre; effekten av denne enheten for pasienter er under 22 år ukjent. Videre er bivirkningene ukjent når pasienten bruker TTFields samtidig med en aktiv implantert enhet, som dypt hjernen og ryggmarg nervus nervestimulatorer, defibrillatorer og kardiale pacemaker, eller pasienter med en metallisk fragmentere) dvs. punkt) eller apparater (dvs. aneurisme clip) i hjernen. Kjent allergisk reaksjon på elektroden gels, er åpne sår, skallen feil og graviditet også kontraindisert. Pasienter med store skallen defekter, som fravær av en del av calvarium fra craniectomy, kan ha en høyere gjennomtrenging TTFields44; men blir craniectomy ikke rutinemessig utført på glioblastom pasienter.
Dårlig tålmodig samsvar er en stor begrensning til denne behandling modalitet. Faktorer som kan redusere samsvar inkluderer samtidige medisinsk eller psykiatrisk sykdom (dvs. depresjon)45,46,47, mangel på støtte fra vaktmester, hodebunnen sammenbrudd forårsaket av erosjoner eller infeksjon, hud hevelse og betennelse.
TTFields har en utvetydig anti-mitotisk effekt på dele kreftceller. Ganske muligens, denne effekten strekker seg også til progenitor celler men prekliniske og kliniske data på normalt vev mangler. Likevel viser TTFields terapi løftet i flere typer solid tumor, inkludert noen av de mest aggressive formene for kreft. TTFields tjene som en effektiv antimitotic behandling i preklinisk bukspyttkjertelkreft modeller og har en langsiktig negativ effekt på overlevelse av disse kreftceller. Disse resultatene gjør TTFields en attraktiv behandlingsmåten for testing i pasienter med kreft i bukspyttkjertelen48. TTFields har også vist oppmuntrende prekliniske resultatene for behandling av eggstokkreft49 og ikke-småcellet lungekreft kreft15,50. Derfor TTFields brukes i pågående fase III kliniske forsøk for primær (NCT02973789) og metastatisk (NCT02831959) lungekreft, bukspyttkjertelkreft (NCT03377491), og mesothelioma (NCT02397928). Forhåpentligvis vil TTFields gi flere behandlingsalternativer for disse vanskelige å behandle malignitet.
The authors have nothing to disclose.
Denne forskningen var støttes delvis av En grunn å ri research fund. Vi takker Allison Diep for å lage 3-dimensjonale kunstverket i figur 1 c.
Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |