Efficiënte synthese van all-Carbon quaternaire Centers via de geconjugeerde toevoeging van functionele Monoorganozinc bromiden
Summary
Een eenvoudig en praktisch protocol voor de efficiënte toegevoegde toevoeging van functionele monoorganozinc bromiden aan cyclische α, β-onverzadigde carbonylen om alle-koolstof quaternaire centra te leveren werd ontwikkeld.
Abstract
De toegevoegde toevoeging van Organometallic reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen vertegenwoordigt een belangrijke methode om C-C banden in de voorbereiding van alle-koolstof quaternaire centra te produceren. Hoewel geconjugeerde toevoegingen van Organometallic reagentia worden meestal uitgevoerd met behulp van zeer reactieve organolithiumreagens of Grignard reagentia, organozinc reagentia hebben garnered aandacht voor hun verbeterde chemoselectivity en milde reactiviteit. Ondanks talrijke recente vooruitgang met meer reactieve diorganozinc en gemengde diorganozinc reagentia, blijft de generatie van alle-koolstof quaternaire centra via de toegevoegde toevoeging van functionele monoorganozinc reagentia een uitdaging. Dit protocol geeft een handige en milde “One-pot” voorbereiding en koper gemedieerde geconjugeerde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc bromiden aan cyclische α, β-onverzadigde carbonylen om een brede reikwijdte van all-Carbon quaternaire centra veroorloven in het algemeen uitstekende opbrengst en zowel diastereoselectiviteit. De sleutel tot de ontwikkeling van deze technologie is het gebruik van DMA als reactie oplosmiddel met TMSCl als Lewis zuur. De opmerkelijke voordelen aan deze methodologie omvatten de operationele eenvoud van de organozinc reagens voorbereiding die door het gebruik van DMA als oplosmiddel wordt geboden, evenals een efficiënte toegevoegde toevoeging die door diverse cu (I) en cu (II) zouten wordt bemiddeld. Bovendien kan een intermediaire silyl gemodificeerd Enol ether worden geïsoleerd met behulp van een gewijzigde Workup procedure. De substraat Scope is beperkt tot cyclische onverzadigde ketonen, en de geconjugeerde toevoeging wordt belemmerd door gestabiliseerd (bijv., Ally, enolate, homoenolate) en sterically bezwaard (bijv. neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagentia. Toegevoegde toevoegingen aan vijf-en zeven-membered ringen waren effectief, zij het in lagere opbrengsten in vergelijking met zes-membered ring substraten.
Introduction
De vorming van Carbon-Carbon obligaties is misschien wel de belangrijkste en meest krachtige transformatie in de organische chemie. De toegevoegde toevoeging van Organometallic reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen omvat één van de meest veelzijdige methodes voor de bouw van C-C banden, vooral in de uitdagende generatie van alle-koolstof quaternaire centra1, 2. ondanks het centrale belang van de geconjugeerde toevoeging van Organometallic reagentia aan de vorming van quaternaire centra, weinig methodologieën het adres van de uitdaging van de integratie van gevoelige functionele groepen in deze reacties. Inderdaad, in de meerderheid van deze transformaties, zeer reactieve organolithiumreagens, Grignard, of diorganozinc reagentia zijn de nucleophiles van keuze. Deze reactieve organometallics zijn echter onverenigbaar met veel gevoelige functionele groepen, waardoor de complexiteit van zowel de α, β-onverzadigde carbonyl en Organometallic reagens, vaak noodzakelijk het gebruik van de bescherming van groepen of alternatieve strategieën in multi-step synthese.
Monoorganozinc reagentia zijn een aantrekkelijke klasse van Organometallic reagentia die wijdverbreide aandacht voor hun milde reactiviteit en verbeterde functionele groep compatibiliteit3,4,5, 6. ondanks hun uitzonderlijke functionele groep tolerantie en triviale voorbereiding van organohalides, zijn er weinig voorbeelden van monoorganozinc reagentia in de geconjugeerde toevoeging aan β, β-disubstituted α, β-onverzadigde carbonylen te genereren quaternaire centra7,8,9. Bovendien vereisen deze transformaties doorgaans stoichiometrische hoeveelheden toxische cyanocuprate reagentia met één rapport dat minimaal katalysator omzet10,11,12, 13. de doelstelling van onze studie is een eenvoudige en praktische katalytische methode voor de toegevoegde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc reagentia tot α, β-onverzadigde carbonylen te vestigen om alle-koolstof quaternaire centra te produceren. In de richting van dit doel hebben we een protocol ontwikkeld met behulp van n,n-dimethylaceetamide (DMA) als een oplosmiddel met chlorotrimethylsilane (TMSCl) als een Lewis zuur dat een “One-pot” koper katalyse mogelijk maakt (20 mol%) toegevoegde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen om een breed toepassingsgebied van alle-koolstof quaternaire centra in hoge opbrengst te produceren14.
Het gebruik van DMA als oplosmiddel heeft een aantal opmerkelijke voordelen ten opzichte van methoden gerapporteerd in de literatuur. DMA verbetert de efficiëntie van zink inbrengen in organohalides die ondervangt de eis voor dure en hygroscopisch additieven zoals LiCl gebruikt in etherische solvent systemen15. Dit breidt ook de reikwijdte van de directe zink inbrengen van gevoelige, vaak commercieel niet beschikbaar organoiodides tot meer stabiele en breed toegankelijke organobromides16. Het protocol dat hierin wordt beschreven genereert alkyl monoorganozinc reagentia (2) van diverse organobromides, die in situ worden gebruikt in de vorming van een reactief cupraat complex dat cyclische α, β-onverzadigde ketonen in een geconjugeerde additiereactie ( Figuur 1). DMA maakt het ook mogelijk de reactie om verder te gaan met goedkopere en minder toxische koper bronnen zoals CuBr · DMS, het elimineren van stoichiometrische giftig afval gegenereerd met CuCN gebruikt in andere rapporten10,11,12,13. Onze standaardreactie voorwaarden bieden toegang tot een brede reikwijdte van β-quaternaire ketonen (5) met zowel vijf-, zes-en zeven-membered ring geconjugeerde accepters verkregen via de hydrolyse van een intermediaire silyl gemodificeerd Enol ether (4). De tussenliggende silyl gemodificeerd Enol ether werd waargenomen om matig stabiel en kan worden geïsoleerd in uitstekende opbrengst gebruik te maken van een gewijzigde Workup procedure.
Protocol
Representative Results
Discussion
De hierin beschreven methode werd ontwikkeld om milde functionele monoorganozinc reagentia te benutten in een eenvoudige en efficiënte geconjugeerde additiereactie voor de synthese van β-quaternaire ketonen14. Uitstekende opbrengsten en significant verbeterde katalysator efficiency werden waargenomen door het gebruik van de Polar, aprotic oplosmiddel DMA met TMSCl. Monoorganozinc vorming wordt geholpen door DMA, het vergemakkelijken van de directe zink inbrengen in gemakkelijk beschikbare alkyl …
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs bedanken de American Chemical Society (ACS) Petroleum onderzoek Fund undergraduate New Investigator Program (Award No. 58488-UNI1), de ACS en Pfizer (SURF support to T.J.F.), Bucknell University (onderzoekbeurzen aan T.J.F.), en de afdeling van de chemie (Research Fellowship to K.M.T.) voor genereuze steun van dit werk. Dr. Peter M. Findeis en Brian Breczinski worden erkend voor experimentele en instrumentatie hulp.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
Referências
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
