Synthèse efficace des centres quaternaires tout-carbone via l’addition conjuguée de bromures Monoorganozinc fonctionnalisées
Summary
Un protocole simple et pratique pour l’addition efficace conjuguée de bromures de monoorganozinc fonctionnalisées aux carbonyles α, β-insaturés cycliques pour fournir des centres quaternaires tout carbone a été développé.
Abstract
L’addition conjuguée de réactifs organométalliques aux carbonyles α, β-insaturés représente une méthode importante pour générer des liaisons C – C dans la préparation de centres quaternaires tout carbone. Bien que les ajouts conjugués de réactifs organométalliques soient généralement effectués en utilisant des réactifs organolithiens ou Grignard hautement réactifs, les réactifs type organozincites ont attiré l’attention pour leur chimiosélectivité améliorée et leur réactivité légère. Malgré de nombreuses avancées récentes avec des réactifs diorganozinc et mixtes diorganozinc plus réactifs, la génération de centres quaternaires entièrement carbonés par l’addition conjuguée de réactifs de monoorganozinc fonctionnalisés reste un défi. Ce protocole détaille une préparation «one-pot» commode et légère et une addition conjuguée de cuivre de bromures de monoorganozinc fonctionnalisées aux carbonyles α, β-insaturés cycliques pour offrir une large gamme de centres quaternaires tout-carbone en général excellent rendement et diastéréosélectivité. La clé du développement de cette technologie est l’utilisation de DMA comme solvant de réaction avec TMSCl comme acide de Lewis. Les avantages notables de cette méthodologie comprennent la simplicité opérationnelle de la préparation de réactifs type organozincites offerte par l’utilisation du DMA comme solvant, ainsi qu’une addition efficace conjuguée par divers sels de Cu (I) et de Cu (II). En outre, un éther silylés énolique intermédiaire peut être isolé en utilisant une procédure de mise à jour modifiée. La portée du substrat est limitée aux cétones non saturées cycliques, et l’addition conjuguée est entravée par des réactifs stabilisés (p. ex., allyle, énolate, homoénolate) et par des substances stériquement grevées (p. ex., néopentyl, o-aryl) monoorganozinc. Les ajouts conjugués aux cycles à cinq et à sept chaînons étaient efficaces, quoique dans des rendements inférieurs par rapport aux substrats à six chaînons.
Introduction
La formation de liaisons carbone-carbone est sans doute la transformation la plus importante et la plus puissante de la chimie organique. L’addition conjuguée de réactifs organométalliques aux carbonyles α, β-insaturés comprend l’une des méthodes les plus polyvalentes pour la construction des liaisons C-C, en particulier dans la génération difficile de centres quaternaires tout carbone1, 2. Malgré l’importance centrale de l’addition conjuguée de réactifs organométalliques à la formation de centres quaternaires, peu de méthodologies abordent le défi de l’incorporation de groupes fonctionnels sensibles dans ces réactions. En effet, dans la majorité de ces transformations, les réactifs organolithium, Grignard ou diorganozinc hautement réactifs sont les nucléophiles de choix. Ces organométallics réactifs, cependant, sont incompatibles avec de nombreux groupes fonctionnels sensibles, limitant ainsi la complexité du réactif α, β-insaturé carbonyle et ORGANOMETALLIQUE, nécessitant souvent l’utilisation de groupes de protection ou stratégies alternatives dans la synthèse à plusieurs étapes.
Les réactifs de monoorganozinc sont une classe attrayante de réactifs organométalliques qui ont recueilli une attention répandue pour leur réactivité douce et la compatibilité améliorée du groupe fonctionnel3,4,5, 6. en dépit de leur tolérance de groupe fonctionnel exceptionnelle et de leur préparation triviale à partir d’organohalides, il existe peu d’exemples de réactifs monoorganochlorés dans l’addition conjuguée aux carbonyles β, β-disubstitués α, β-insaturés pour générer centres quaternaires7,8,9. En outre, ces transformations requièrent généralement des quantités stoechiométriques de réactifs de cyanocuprate toxiques avec un rapport démontrant un chiffre d’affaires minimal de catalyseur10,11,12, 13. l’objectif de notre étude est d’établir une méthode catalytique simple et pratique pour l’addition conjuguée de réactifs de monoorganozinc fonctionnalisés aux carbonyles α, β-insaturés pour générer des centres quaternaires tout carbone. Vers cette fin, nous avons développé un protocole utilisant n,n-diméthylacétamide (DMA) comme solvant avec le chlorotriméthylsilane (tmscl) comme acide de Lewis qui permet un «one-pot» catalysé par le cuivre (20 mol%) addition conjuguée de réactifs de monoorganozinc fonctionnalisés aux carbonyles α, β-insaturés pour générer un large éventail de centres quaternaires tout carbone dans un rendement élevé14.
L’utilisation de DMA comme solvant présente plusieurs avantages notables par rapport aux méthodes rapportées dans la littérature. La DMA améliore l’efficacité de l’insertion du zinc dans les organohalides, ce qui élimine l’exigence d’additifs coûteux et hygroscopiques tels que le LiCl employé dans les systèmes de solvants éthéés15. Cela élargit également la portée de l’insertion directe de zinc de l’organoiodides sensibles, souvent commercialement indisponibles, à des organobromides plus stables et largement accessibles16. Le protocole décrit ici génère des réactifs d’alkyles monoorganozinc (2) provenant de divers organobromides, qui sont utilisés in situ dans la formation d’un complexe cuprate réactif qui engage des cétones α, β-insaturées cycliques dans une réaction d’addition conjuguée ( Figure 1). La DMA permet également à la réaction de procéder à des sources de cuivre moins chères et plus toxiques comme le CuBr · DMS, éliminant les déchets toxiques stoechiométriques générés par le CuCN utilisés dans d’autres rapports10,11,12,13. Nos conditions de réaction standard permettent d’accéder à une vaste gamme de cétones β-quaternaires (5) avec des accepteurs conjugués à cinq, six et sept chaînons obtenus par hydrolyse d’un éther intermédiaire de silylés énol (4). L’éther de silylés énolique intermédiaire a été observé comme modérément stable et pourrait être isolé dans un excellent rendement en utilisant une procédure de mise en place modifiée.
Protocol
Representative Results
Discussion
La méthode décrite ci-après a été développée pour exploiter des réactifs monoorganozinc légers fonctionnalisés dans une réaction d’addition conjuguée simple et efficace pour la synthèse des cétones β-quaternaires14. D’excellents rendements et une amélioration significative de l’efficacité du catalyseur ont été observés grâce à l’utilisation du DMA à solvant polaire et aprotique avec TMSCl. la formation de Monoorganozinc est facilitée par le DMA, facilitant l’inser…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Les auteurs remercient le programme de nouveaux chercheurs de premier cycle du Fonds de recherche sur le pétrole de la société américaine de chimie (ACS) (prix no 58488-UNI1), l’ACS et Pfizer (appui de SURF à T.J.F.), l’Université de Bucknell (bourses de recherche à T.J.F.), et le ministère de la chimie (Bourse de recherche à K.M.T.) pour le soutien généreux de ce travail. Dr. Peter M. Findeis et Brian Breczinski sont reconnus pour leur aide expérimentale et instrumentale.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
Referências
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