Hybrid Microdrive System mit wiederherstellbarer Opto-Silikon-Sonde und Tetrode für Dual-Site High Density Recording in frei beweglichen Mäusen
Summary
Dieses Protokoll beschreibt die Konstruktion eines Hybrid-Mikroantriebs-Arrays, das die Implantation von neun unabhängig einstellbaren Tetroden und einer einstellbaren Opto-Silizium-Sonde in zwei Hirnregionen in frei beweglichen Mäusen ermöglicht. Ebenfalls demonstriert ist eine Methode zur sicheren Wiederherstellung und Wiederverwendung der Opto-Silizium-Sonde für mehrere Zwecke.
Abstract
Multiregionale neuronale Aufnahmen können wichtige Informationen liefern, um Interaktionen zwischen mehreren Hirnregionen zu verstehen. Herkömmliche Microdrive-Designs erlauben jedoch oft nur die Verwendung einer Elektrode, um aus einzelnen oder mehreren Regionen aufzunehmen, wodurch die Ausbeute von Einzel- oder Tiefenprofilaufzeichnungen begrenzt wird. Es schränkt auch oft die Fähigkeit ein, Elektrodenaufnahmen mit optogenetischen Werkzeugen zu kombinieren, um Wege und/oder zelltypspezifische Aktivität zu zielen. Hier wird ein Hybrid-Mikrodrive-Array für frei bewegliche Mäuse zur Optimierung der Ausbeute und eine Beschreibung ihrer Herstellung und Wiederverwendung des Microdrive-Arrays vorgestellt. Das aktuelle Design verwendet neun Tetrodes und eine Opto-Silizium-Sonde, die in zwei verschiedenen Gehirnbereichen gleichzeitig in frei bewegliche Mäuse implantiert werden. Die Tetroden und die Opto-Silizium-Sonde sind unabhängig entlang der dorsoventralen Achse im Gehirn einstellbar, um die Ausbeute von Einheiten- und Oszillatoraktivitäten zu maximieren. Dieses Microdrive-Array enthält auch eine Einrichtung für Licht, die optogenetische Manipulation vermittelt, um die regional- oder zelltypspezifischen Reaktionen und Funktionen von langräumigen neuronalen Schaltkreisen zu untersuchen. Darüber hinaus kann die Opto-Silizium-Sonde nach jedem Experiment sicher zurückgewonnen und wiederverwendet werden. Da das Microdrive-Array aus 3D-gedruckten Teilen besteht, kann das Design von Microdrives einfach an verschiedene Einstellungen angepasst werden. Zuerst wird das Design des Microdrive-Arrays beschrieben und wie die optische Faser an eine Siliziumsonde für Optogenetik-Experimente befestigt wird, gefolgt von der Herstellung des Tetro-Bündels und der Implantation des Arrays in ein Maushirn. Die Erfassung lokaler Feldpotentiale und Unit Spiking in Kombination mit optogenetischer Stimulation zeigen auch die Machbarkeit des Microdrive-Array-Systems bei frei beweglichen Mäusen.
Introduction
Es ist wichtig zu verstehen, wie neuronale Aktivität kognitive Prozesse unterstützt, wie Lernen und Gedächtnis, indem sie untersuchen, wie verschiedene Gehirnregionen dynamisch miteinander interagieren. Um die Dynamik der neuronalen Aktivität, die kognitiven Aufgaben zugrunde liegt, zu klären, wurde eine groß angelegte extrazelluläre Elektrophysiologie bei frei beweglichen Tieren mit Hilfe von Microdrive-Arrays1,2,3, 4. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden verschiedene Arten von Mikroantriebs-Arrays entwickelt,um Elektroden in mehrere Hirnregionen für Ratten 5,6,7,8 und Mäuse9zu implantieren. 10 , 11 , 12. Dennoch erlauben aktuelle Microdrive-Designs in der Regel nicht die Verwendung mehrerer Sondentypen, was die Forscher zwingt, einen einzelnen Elektrodentyp mit spezifischen Vorteilen und Einschränkungen zu wählen. Z. B. funktionieren Tetrode-Arrays gut für dicht besiedelte Hirnregionen wie den dorsalen Hippocampus CA11,13, während Siliziumsonden ein besseres geometrisches Profil für die Untersuchung anatomischer Verbindungen bieten14 , 15.
Tetrodes und Siliziumsonden werden häufig für die in vivo chronische Aufzeichnung verwendet, und jede hat ihre eigenen Vor- und Nachteile. Tetrodes haben nachweislich erhebliche Vorteile in einer besseren Einzeleinheitsisolierung als Einzelelektroden16,17, zusätzlich zu Wirtschaftlichkeit und mechanischer Steifigkeit. Sie bieten auch höhere Erträge von Einzeleinheiten-Aktivitäten in Kombination mit Mikroantrieben8,18,19,20. Es ist wichtig, die Anzahl der gleichzeitig aufgezeichneten Neuronen für das Verständnis der Funktion der neuronalen Schaltkreise zu erhöhen21. Beispielsweise wird eine große Anzahl von Zellen benötigt, um kleine Populationen funktionell heterogener Zelltypen zu untersuchen, wie z. B. zeitbezogene22 oder Belohnungscodierung23 Zellen. Viel höhere Zellzahlen sind erforderlich, um die Dekodierungsqualität von Spike-Sequenzen13,24,25zu verbessern.
Tetrodes haben jedoch einen Nachteil bei der Aufzeichnung räumlich verteilter Zellen, z. B. im Kortex oder Thalamus. Im Gegensatz zu Tetroden können Siliziumsonden räumliche Verteilung und Interaktion von lokalen Feldpotentialen (LFPs) und Spiking-Aktivitäten innerhalb einer lokalen Struktur14,26ermöglichen. Mehrschaftige Siliziumsonden erhöhen die Anzahl der Aufnahmestellen weiter und ermöglichen die Aufzeichnung über einzelne oder benachbarte Strukturen27. Solche Arrays sind jedoch weniger flexibel in der Positionierung von Elektrodenstellen im Vergleich zu Tetroden. Darüber hinaus sind komplexe Spike-Sortieralgorithmen in Sonden mit hoher Dichte erforderlich, um Informationen über Aktionspotenziale benachbarter Kanäle zu extrahieren, um die von tetrodes28,29,30erfassten Daten zu spiegeln. Daher ist die Gesamtausbeute einzelner Einheiten oft geringer als tetrodes. Darüber hinaus sind Siliziumsonden aufgrund ihrer Fragilität und hohen Kosten nachteilig. Die Wahl von Tetroden vs. Siliziumsonden hängt also vom Ziel der Aufzeichnung ab, bei der es darum geht, ob die Erzielung einer hohen Ausbeute an Einzeleinheiten oder räumlicheprofilierung an den Aufnahmestellen priorisiert wird.
Neben der Aufzeichnung neuronaler Aktivität ist die optogenetische Manipulation zu einem der leistungsstärkeren Werkzeuge in der Neurowissenschaft geworden, um zu untersuchen, wie bestimmte Zelltypen und/oder -wege zu den neuronalen Schaltkreisfunktionen beitragen13,31, 32,33. Optogenetische Experimente erfordern jedoch zusätzliche Berücksichtigung im Mikroantriebs-Array-Design, um den Faserstecker an Stimulationslichtquellen34,35,36zu befestigen. Oft erfordert die Verbindung von Fiberoptik eine relativ große Kraft, was zu einer mechanischen Verschiebung der Sonde im Gehirn führen kann. Daher ist es keine triviale Aufgabe, eine implantierbare Glasfaser mit herkömmlichen Microdrive-Arrays zu kombinieren.
Aus den oben genannten Gründen sind die Forscher verpflichtet, die Auswahl der Art der Elektrode zu optimieren oder eine optische Faser je nach Ziel der Aufzeichnung zu implantieren. Zum Beispiel werden Tetroden verwendet, um eine höhere Einheitsausbeute im Hippocampus1,13zu erreichen, während Siliziumsonden verwendet werden, um das laminare Tiefenprofil von kortikalen Bereichen zu untersuchen, wie z. B. dem medialen entorhinalen Kortex (MEC)37. Derzeit wurden Mikroantriebe zur gleichzeitigen Implantation von Tetroden und Siliziumsonden für Ratten5,11berichtet. Aufgrund des Gewichts der Mikroantriebe, des begrenzten Platzes auf dem Mauskopf und der räumlichen Anforderungen für die Konstruktion des Mikroantriebs für den Einsatz verschiedener Sonden ist es jedoch äußerst schwierig, mehrere Tetrodes und Siliziumsonden in Mäuse zu implantieren. Obwohl es möglich ist, Siliziumsonden ohne Mikroantrieb zu implantieren, erlaubt dieses Verfahren keine Einstellung der Sonde und senkt die Erfolgsrate der Silizium-Sonde-Rückgewinnung12,38. Darüber hinaus erfordern optogenetische Experimente zusätzliche Überlegungen im Microdrive-Array-Design. Dieses Protokoll zeigt, wie man ein Mikroantriebs-Array für die chronische Aufzeichnung in frei beweglichen Mäusen konstruiert und implantt, das die Implantation von neun unabhängig einstellbaren Tetroden und einer einstellbaren Opto-Silizium-Sonde ermöglicht. Dieses Microdrive-Array erleichtert auch optogenetische Experimente und die Wiederherstellung der Siliziumsonde.
Protocol
Representative Results
Discussion
Das Protokoll zeigt, wie ein hybrides Mikroantriebs-Array zu konstruieren und zu implantieren, das die Aufzeichnung neuronaler Aktivitäten aus zwei Gehirnbereichen mit unabhängigen einstellbaren Tetroden und einer Siliziumsonde in frei verhaltenden Mäusen ermöglicht. Es zeigt auch optogenetische Experimente und die Wiederherstellung der Siliziumsonde nach Experimenten. Während die verstellbare Siliziumsonde33 oder die Opto-Silizium-Sonde 36-Implantation zuvor bei Mäusen nachgewiesen wurde, h…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde teilweise von der Japan Society for the Promotion of Science Overseas Research Fellowships (HO), Endowed Scholar Program (TK), Human Frontier Science Program (TK), Brain Research Foundation (TK), Faculty Science and Technology Acquisition und Retention Program (TK), Brain & Behavior Research Foundation (TK) und von The Sumitomo Foundation Research Grant (JY), NARSAD Young Investigator Research Grant (JY). Wir danken W. Marks für wertvolle Kommentare und Anregungen bei der Erstellung des Manuskripts.
Materials
| #00-90 screw | J.I. Morris | #00-90-1/8 | EIB screws |
| #0-80 nut | Small Parts | B00DGB7CT2 | brass nut for holding fiber ferrule holder |
| #0-80 screw | Small Parts | B000FMZ57G | brass machine screw for probe connector mount, fiber ferrule holder, and shielding cone |
| 22 Ga polyetheretherketone tubes | Small Parts | SLPT-22-24 | for attaching to the shuttle, 0.025 inches inner diameter |
| 23 Ga stainless tubing | Small Parts | HTX-23R | for tetrode |
| 23 Ga stainless wire | Small Parts | HTX-23R-24-10 | for L-shape/support wire |
| 26 Ga stainless wire | Small Parts | GWX-0200 | for guide-posts |
| 30 Ga stainless wire | Small Parts | HTX-30R | for tetrode |
| 3-D CAD software package | Dassault Systèmes | SolidWorks 2003 | |
| 3D printer | FormLab | Form2 | |
| 5.5mil polyimide insulating tubes | HPC Medical | 72113900001-012 | |
| aluminum foil tape | Tyco | Tyco Adhesives 617022 Aluminum Foil Tape | for the alternative shielding cone |
| conductive paste | YSHIELD | HSF54 | for shielding cone |
| customized screws for silicon-probe microdrive | AMT | UNM1.25-HalfMoon | half-moon stainless screw, 1.5 mm diameter, 300 µm thread pitch |
| customized screws for tetrode microdrive | AMT | Yamamoto_0000-160_9mm | slotted stainless screw, 0.5 mm diameter, 160 µm thread pitch, custom-made to order for our design |
| dental acrylic | Stoelting | 51459 | |
| dental model resin | FormLab | RS-F2-DMBE-02 | |
| Dremel rotary tool | Dremel | model 800 | a grinder |
| drill bit | Fine Science Tool | 19007-05 | |
| electric interface board | Neuralynx | EIB-36-Narrow | |
| epoxy | Devcon | GLU-735.90 | 5 minutes epoxy |
| eye ointment | Dechra | Puralube Ophthalmic Ointment | to prevent mice eyes from drying during surgery |
| fiber polishing sheet | Thorlabs | LFG5P | for polishing the optical fiber |
| fine tweezers | Protech International | 15-368 | for loading/recovering the silicon probe |
| gold pins | Neuralynx | EIB Pins Small | |
| ground wire | A-M Systems | 781500 | 0.010 inch bare silver wire |
| headstage preamp | Neuralynx | HS-36 | |
| impedance meter | BAK electronics | Model IMP-2 | 1 kHz testing frequency |
| mineral oil | ZONA | 36-105 | for lubricating screws and wires |
| optical fiber | Doric | MFC_200/260-0.22_50mm_ZF1.25(G)_FLT | |
| Recording system | Neuralynx | Digital Lynx 4SX | |
| ruby fiber scribe | Thorlabs | S90R | for cleaving the optical fiber |
| silicon grease | Fine Science Tool | 29051-45 | |
| silicon probe | Neuronexus | A1x32-Edge-5mm-20-177 | Fig. 3, 4A, 4B, 5 |
| silicon probe | Neuronexus | A1x32-6mm-50-177 | Fig. 4C |
| silicon probe washing solution | Alcon | AL10078844 | contact lens cleaner |
| silicone lubber | Smooth-On | Dragon Skin 10 FAST | for preparation of microdrive mold |
| silver paint | GC electronic | 22-023 | silver print II coating, used for ground wires |
| skull screw | Otto Frei | 2647-10AC | 0.8 mm diameter, 0.200 mm thread pitch |
| standard surgical scissors | ROBOZ | RS-5880 | |
| stereotaxic apparatus | Kopf | Model 942 | |
| super glue | Loctite | LOC230992 | for applying to guide-posts |
| surgical tweezers | ROBOZ | RS-5135 | |
| Tetrode Twister | Jun Yamamoto | TT-01 | |
| tetrode wires | Sandvik | PX000004 |
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