कृंतक में रक्त-मस्तिष्क बाधा खोलने के लिए एक उच्च-थ्रूपुट इमेज-गाइडेड स्टीरियोअैक्टिक न्यूरोनैविगेशन और केंद्रित अल्ट्रासाउंड सिस्टम
Summary
रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) को अस्थायी रूप से माइक्रोबबल-मध्यस्थता केंद्रित अल्ट्रासाउंड (FUS) के साथ बाधित किया जा सकता है। यहां, हम गैर-अल्ट्रासाउंड विशेषज्ञों के लिए सुलभ मॉड्यूलर FUS सिस्टम का उपयोग करके वीवो में उच्च-थ्रूपुट बीबीबी खोलने के लिए एक कदम-दर-कदम प्रोटोकॉल का वर्णन करते हैं।
Abstract
मस्तिष्क की विभिन्न बीमारियों के इलाज में ब्लड-ब्रेन बैरियर (बीबीबी) एक बड़ी बाधा रही है। तंग जंक्शनों से जुड़े एंडोथेलियल कोशिकाएं, बड़े अणुओं (>500 डीए) को मस्तिष्क के ऊतकों में प्रवेश करने से रोकने के लिए एक शारीरिक बाधा बनाती हैं। माइक्रोबबल-मध्यस्थता केंद्रित अल्ट्रासाउंड (FUS) का उपयोग क्षणिक स्थानीय बीबीबी खोलने को प्रेरित करने के लिए किया जा सकता है, जिससे बड़ी दवाओं को मस्तिष्क परेन्चिमा में प्रवेश करने की अनुमति मिल सकती है।
नैदानिक अनुवाद के लिए बड़े पैमाने पर नैदानिक उपकरणों के अलावा, दवा उम्मीदवारों के चिकित्सा प्रतिक्रिया मूल्यांकन के लिए प्रीक्लिनिकल अनुसंधान लक्षित बीबीबी खोलने के लिए समर्पित छोटे पशु अल्ट्रासाउंड सेटअप की आवश्यकता होती है। अधिमानतः, ये प्रणालियां उच्च-स्थानिक परिशुद्धता के साथ-साथ एकीकृत कैविटेशन मॉनिटरिंग दोनों के साथ उच्च-थ्रूपुट वर्कफ्लो की अनुमति देती हैं, जबकि अभी भी प्रारंभिक निवेश और रनिंग लागत दोनों में लागत प्रभावी है।
यहां, हम एक बायोल्यूमिनेसेंस और एक्स-रे निर्देशित स्टीरियोटाैक्टिक छोटे पशु FUS प्रणाली प्रस्तुत करते हैं जो व्यावसायिक रूप से उपलब्ध घटकों पर आधारित है और उपरोक्त आवश्यकताओं को पूरा करता है। उच्च मात्रा वाले प्रीक्लिनिकल दवा मूल्यांकन अध्ययनों में आम तौर पर सामने आने वाली चुनौतियों को सुविधाजनक बनाने वाले स्वचालन के उच्च स्तर पर एक विशेष जोर दिया गया है। इन चुनौतियों के उदाहरण डेटा प्रजनन क्षमता सुनिश्चित करने, अंतर-समूह परिवर्तनशीलता को कम करने, नमूना आकार को कम करने और इस प्रकार नैतिक आवश्यकताओं का अनुपालन करने और अनावश्यक कार्यभार को कम करने के लिए मानकीकरण की आवश्यकता है । प्रस्तावित बीबीबी प्रणाली को बीबीबी खोलने के दायरे में मान्य किया गया है, जो ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफोर्म और डिफ्यूज मिडलाइन ग्लियोमा के रोगी-व्युत्पन्न ज़ेनोबेड़ा मॉडल पर दवा वितरण परीक्षणों की सुविधा प्रदान करता है।
Introduction
ब्लड-ब्रेन बैरियर (बीबीबी) ब्रेन पैरेन्चिमा में दवा वितरण के लिए एक बड़ी बाधा है। अधिकांश चिकित्सीय दवाएं जो विकसित की गई हैं, वे अपने भौतिक रसायन मापदंडों (जैसे, लिपोफिलिटी, आणविक वजन, हाइड्रोजन बॉन्ड स्वीकारकर्ताओं और दानदाताओं) के कारण बीबीबी को पार नहीं करती हैं या मस्तिष्क1,2में एफ्लक्स ट्रांसपोर्टरों के लिए उनकी आत्मीयता के कारण नहीं रखी जाती हैं। दवाओं का छोटा समूह जो बीबीबी को पार कर सकता है, आम तौर पर छोटे लिपोफिलिक अणु होते हैं, जो केवल सीमित संख्या में मस्तिष्क रोगों में प्रभावी होते हैं1,2। नतीजतन, मस्तिष्क रोगों के बहुमत के लिए, औषधीय उपचार विकल्प सीमित हैं और नई दवा वितरण रणनीतियों की आवश्यकता है3,4।
चिकित्सीय अल्ट्रासाउंड एक उभरती हुई तकनीक है जिसका उपयोग बीबीबी व्यवधान (बीबीबीडी), न्यूरोमोडुलेशन और एब्लेशन4,5,6,7जैसे विभिन्न न्यूरोलॉजिकल अनुप्रयोगों के लिए किया जा सकता है। आदेश में कपाल के माध्यम से एक असाधारण अल्ट्रासाउंड उत्सर्जक के साथ एक BBB खोलने को प्राप्त करने के लिए, केंद्रित अल्ट्रासाउंड (FUS) माइक्रोबबल के साथ संयुक्त है । माइक्रोबबल-मध्यस्थता वाले फ्यूस के परिणामस्वरूप मस्तिष्कपरेन्चिमा5,8,9में दवाओं की जैव उपलब्धता में वृद्धि होती है। ध्वनि तरंगों की उपस्थिति में, माइक्रोबबल्स ट्रांससाइटोसिस शुरू करने और बीबीबी की एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शनों के व्यवधान को दोलन करना शुरू कर देते हैं, जिससे बड़े अणुओं के पैरासेलुलर परिवहन को सक्षम किया जाता है10। पिछले अध्ययनों में ध्वनिक उत्सर्जन की तीव्रता और बीबीबी खोलने11 , 12, 13,14पर जैविक प्रभावकेबीच संबंध की पुष्टि हुई . माइक्रोबबल्स के संयोजन में फ्यूज का उपयोग पहले से ही कीमोजोलोमाइड या लिपोसोमल डॉक्सोरुबिसिन का उपयोग करके कीमोजोज़लैस्टिक एजेंट के रूप में, या अल्जाइमर रोग और एमियोट्रोफिक पार्श्व स्क्लेरोसिस5,9,15,16की चिकित्सा के लिए नैदानिक परीक्षणों में किया जा चुका है।
चूंकि अल्ट्रासाउंड मध्यस्थता BBB फार्माकोथेरेपी के लिए पूरी तरह से नई संभावनाओं में खोलने के परिणाम, नैदानिक अनुवाद के लिए पूर्व नैदानिक अनुसंधान चयनित दवा उंमीदवारों की चिकित्सा प्रतिक्रिया का आकलन करने की जरूरत है । इसके लिए आमतौर पर उच्च-स्थानिक परिशुद्धता के साथ एक उच्च-थ्रूपुट वर्कफ्लो की आवश्यकता होती है और अधिमानतः उच्च प्रजनन क्षमता के साथ लक्षित बीबीबी खोलने की निगरानी के लिए एक एकीकृत कैविटेशन डिटेक्शन की आवश्यकता होती है। यदि संभव हो तो, इन प्रणालियों के लिए दोनों प्रारंभिक निवेश और चल लागत में लागत प्रभावी होने की जरूरत है ताकि अध्ययन के आकार के अनुसार स्केलेबल हो । अधिकांश प्रीक्लिनिकल फ्यूस सिस्टम को एमआरआई के साथ छवि-मार्गदर्शन और उपचार योजना15, 17,18, 19केलिए जोड़ाजाताहै। हालांकि एमआरआई ट्यूमर शरीर रचना विज्ञान और मात्रा के बारे में विस्तृत जानकारी देता है, यह एक महंगी तकनीक है, जो आम तौर पर प्रशिक्षित/कुशल ऑपरेटरों द्वारा किया जाता है । इसके अलावा, उच्च संकल्प एमआरआई हमेशा पूर्व नैदानिक सुविधाओं में शोधकर्ताओं के लिए उपलब्ध नहीं हो सकता है और पशु प्रति लंबी स्कैनिंग समय की आवश्यकता है, यह कम उच्च थ्रूपुट औषधीय अध्ययन के लिए उपयुक्त बना रही है । उल्लेखनीय है कि, न्यूरो-ऑन्कोलॉजी के क्षेत्र में प्रीक्लिनिकल शोध के लिए, विशेष रूप से घुसपैठ ट्यूमर मॉडल में, ट्यूमर की कल्पना और लक्ष्य करने की संभावना उपचार सफलता20के लिए आवश्यक है। वर्तमान में, यह आवश्यकता केवल एमआरआई द्वारा या फोटोप्रोटीन के साथ ट्रांसड्यूस किए गए ट्यूमर द्वारा पूरी की जाती है, जो फोटोप्रोटीन सब्सट्रेट के प्रशासन के संयोजन में बायोल्यूमिनेसेंस इमेजिंग (ब्ली) के साथ दृश्य को सक्षम करती है।
एमआरआई निर्देशित FUS सिस्टम अक्सर ट्रांसक्रैनियल अनुप्रयोगों के लिए अल्ट्रासाउंड तरंग प्रचार सुनिश्चित करने के लिए पानी के स्नान का उपयोग करते हैं, जिससे जानवर का सिर आंशिक रूप से पानी में डूबा हुआ है, तथाकथित ‘बॉटम-अप’ सिस्टम15,17,18। जबकि ये डिजाइन आम तौर पर छोटे पशु अध्ययनों में अच्छी तरह से काम करते हैं, वे उपयोग के दौरान पशु तैयारी के समय, पोर्टेबिलिटी और वास्तविक रखरखाव योग्य स्वच्छ मानकों के बीच समझौता करते हैं। एमआरआई के विकल्प के रूप में, स्टीरियोटैक्टिक नेविगेशन के लिए अन्य मार्गदर्शन विधियों में कृंतक शारीरिक एटलस21,22,23,लेजर पॉइंटर असिस्टेड विजुअल साइटिंग24,पिनहोल-असिस्टेड मैकेनिकल स्कैनिंग डिवाइस25,या ब्ली26का उपयोग शामिल है। इनमें से अधिकांश डिजाइन “टॉप-डाउन” सिस्टम हैं जिसमें ट्रांसड्यूसर को जानवर के सिर के शीर्ष पर रखा जाता है, जिसमें जानवर प्राकृतिक स्थिति में होता है। ‘ऊपर-नीचे’ कार्यप्रवाह में या तो जल स्नान22, 25,26 या पानी से भरे शंकु21, 24होते हैं। एक बंद शंकु के अंदर एक ट्रांसड्यूसर का उपयोग करने का लाभ अधिक कॉम्पैक्ट पदचिह्न, छोटे सेटअप समय और सीधे-आगे विसंदूषण संभावनाएं पूरे कार्यप्रवाह को सरल बनाने के लिए है।
माइक्रोबबल्स के साथ ध्वनिक क्षेत्र की बातचीत दबाव निर्भर है और कम आयाम दोलनों (जिसे स्थिर कैविटेशन के रूप में संदर्भित) से क्षणिक बुलबुला पतन (जड़त्वीय कैविटेशन के रूप में संदर्भित)27, 28से होती है। एक स्थापित आम सहमति है कि अल्ट्रासाउंड-बीबीबीडी को सफल बीबीबीडी प्राप्त करने के लिए स्थिर कैविटेशन सीमा से ऊपर एक ध्वनिक दबाव की आवश्यकता होती है, लेकिन जड़त्वीय कैविटेशन दहलीज से नीचे, जो आम तौर पर संवहनी/न्यूरोनल क्षति29से जुड़ा होता है । निगरानी और नियंत्रण का सबसे आम रूप निष्क्रिय कैविटेशन डिटेक्शन (पीसीडी) का उपयोग करके (बैक-) बिखरे हुए ध्वनिक संकेत का विश्लेषण है, जैसा कि मैकडानल्ड एट अल12द्वारा सुझाया गया है। पीसीडी माइक्रोबबल उत्सर्जन संकेतों के फोरियर स्पेक्ट्रा के विश्लेषण पर निर्भर करता है, जिसमें स्थिर कैविटेशन हॉलमार्क (हार्मोनिक्स, सबहर्मोनिक्स, और अल्ट्राहारमोनिक्स) और जड़त्वीय कैविटेशन मार्कर (ब्रॉडबैंड प्रतिक्रिया) की ताकत और उपस्थिति को वास्तविक समय में मापा जा सकता है।
एक “एक आकार सभी फिट बैठता है” पीसीडी-सटीक दबाव नियंत्रण के लिए पीसीडी-विश्लेषण माइक्रोबबल फॉर्मूलेशन (दोलन आयाम बुलबुले व्यास पर दृढ़ता से निर्भर करता है), ब्रांडों के बीच बुलबुला खोल गुणों में अंतर, और ध्वनिक दोलन, जो आवृत्ति औरदबाव30, 31,32पर दृढ़ता से निर्भर करता हैकीबहुविषरी के कारण जटिल है। नतीजतन, कई अलग-अलग पीसीडी डिटेक्शन प्रोटोकॉल का सुझाव दिया गया है, जिन्हें इन सभी मापदंडों के विशेष संयोजनों के अनुकूल बनाया गया है और विभिन्न अनुप्रयोग परिदृश्यों (नैदानिक उपयोग के लिए छोटे पशु प्रोटोकॉल से लेकर पीसीडी तक) में उपयोग किया गया है) मजबूत कैविटेशन डिटेक्शन के लिए और यहां तककि दबाव11,14,30,31,32,33,34,3, 35 केपूर्वव्यापी प्रतिक्रिया नियंत्रण के लिए। इस अध्ययन के दायरे में नियोजित पीसीडी प्रोटोकॉल सीधे मैकडोनॉल्ड एट अल12 से लिया गया है और जड़त्वीय कैविटेशन डिटेक्शन के लिए स्थिर कैविटेशन और ब्रॉडबैंड शोर की उपस्थिति के लिए हार्मोनिक उत्सर्जन पर नजर रखता है।
हमने मस्तिष्क परेंचिमा में दवा वितरण बढ़ाने के लिए बीबीबी के क्षणिक उद्घाटन के लिए एक छवि-निर्देशित न्यूरोनैवेंशन फ्यूज सिस्टम विकसित किया है। यह प्रणाली वाणिज्यिक रूप से उपलब्ध घटकों पर आधारित है और पशु सुविधा में उपलब्ध इमेजिंग तकनीकों के आधार पर कई अलग-अलग इमेजिंग तौर-तरीकों के लिए आसानी से अनुकूलित की जा सकती है। चूंकि हमें एक उच्च-थ्रूपुट वर्कफ्लो की आवश्यकता होती है, इसलिए हमने छवि-मार्गदर्शन और उपचार योजना के लिए एक्स-रे और ब्ली का उपयोग करने का विकल्प चुना है। एक फोटोप्रोटीन (जैसे, लूसिफ़ेरेस) के साथ स्थानांतरित ट्यूमर कोशिकाएं ब्ली इमेजिंग20के लिए उपयुक्त हैं। फोटोप्रोटीन सब्सट्रेट के प्रशासन के बाद, ट्यूमर कोशिकाओं को वीवो में निगरानी की जा सकती है और ट्यूमर विकास और स्थान20,36निर्धारित किया जा सकता है। BLI एक कम लागत इमेजिंग मोडलिटी है, यह समय के साथ ट्यूमर के विकास का पालन करने में सक्षम बनाता है, इसमें तेजी से स्कैनिंग समय होता है और यह एमआरआई36, 37के साथ मापा गया ट्यूमर विकास के साथ अच्छीतरहसे संबंधित है। हमने पानी के स्नान को ट्रांसड्यूसर से जुड़े पानी से भरे शंकु से बदलने का विकल्प चुना है ताकि लचीलापन उस मंच को स्वतंत्र रूप से स्थानांतरित कर सके जिस पर कृंतक8,24पर चढ़कर है। डिजाइन एक्स-रे और ऑप्टिकल-इमेज अनुकूलता (III) रैपिड-अलग संज्ञाहरण मुखौटा, और (IV) एकीकृत तापमान विनियमित पशु हीटिंग सिस्टम के साथ (I) छोटे-पशु स्टीरियोटैक्टिक प्लेटफॉर्म (II) प्रत्ययी मार्कर के एकीकरण से लैस एक अलग मंच पर आधारित है। संज्ञाहरण के प्रारंभिक प्रेरण के बाद, जानवर को मंच पर एक सटीक स्थिति में रखा जाता है जहां यह पूरी प्रक्रिया के दौरान रहता है। नतीजतन, एक सटीक और प्रजनन योग्य स्थिति और निरंतर संज्ञाहरण को बनाए रखते हुए, पूरे मंच पूरे हस्तक्षेप के कार्यप्रवाह के सभी स्टेशनों से गुजरता है। नियंत्रण सॉफ्टवेयर प्रत्ययी मार्कर का स्वचालित पता लगाने की अनुमति देता है और स्वचालित रूप से सभी प्रकार की छवियों और छवि के तौर-तरीकों (यानी, माइक्रो-सीटी, एक्स-रे, ब्ली और फ्लोरेसेंस इमेजिंग) को स्टीरियोटैक्टिक प्लेटफॉर्म के संदर्भ के फ्रेम में पंजीकृत करता है। एक स्वचालित अंशांकन प्रक्रिया की मदद से, अल्ट्रासाउंड ट्रांसड्यूसर की फोकल लंबाई ठीक भीतर जाना जाता है, जो इंटरवेंशनल प्लानिंग, ध्वनिक वितरण और अनुवर्ती इमेजिंग विश्लेषण के स्वचालित संलयन को सक्षम बनाता है। जैसा कि चित्रा 1 और चित्रा 2 में दिखाया गया है, यह सेटअप समर्पित प्रयोगात्मक कार्यप्रवाहों को डिजाइन करने के लिए उच्च स्तर का लचीलापन प्रदान करता है और विभिन्न स्टेशनों पर जानवर की इंटरलीव्ड हैंडलिंग की अनुमति देताहै, जो बदले में उच्च-थ्रूपुट प्रयोगों की सुविधा प्रदान करता है। हमने इस तकनीक का उपयोग उच्च ग्रेड ग्लियोमा जैसे डिफ्यूज मिडलाइन ग्लियोमा के माउस ज़ेनोग्रॉफ्ट्स में सफल दवा वितरण के लिए किया है।
Protocol
Representative Results
Discussion
इस अध्ययन में, हमने मस्तिष्क परेन्चिमा में दवा वितरण में वृद्धि के लिए क्षणिक बीबीबी व्यवधान के लिए एक लागत प्रभावी छवि निर्देशित फ़्यूस सिस्टम विकसित किया। प्रणाली काफी हद तक व्यावसायिक रूप से उपलब?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस परियोजना को केडब्ल्यूएफ-एसटीडब्ल्यू (बचपन डिफ्यूज आंतरिक पोंटिन ग्लियोमा और हाई-ग्रेड ग्लियोमा में सोनोपोरेशन द्वारा दवा वितरण) द्वारा वित्त पोषित किया गया था। हम प्रणाली के विकास में उनके इनपुट के लिए इलिया स्काचकोव और चार्ल्स मोगेनोट को धन्यवाद देते हैं।
Materials
| 1 mL luer-lock syringe | Becton Dickinson | 309628 | Plastipak |
| 19 G needle | Terumo Agani | 8AN1938R1 | |
| 23 G needle | Terumo Agani | 8AN2316R1 | |
| 3M Transpore surgical tape | Science applied to life | 7000032707 | or similar |
| Arbitrary waveform generator | Siglent | n.a. | SDG1025, 25 MHz, 125 Msa/s |
| Automated stereotact | in-house built | n.a. | Stereotact with all elements were in-house built |
| Bruker In-Vivo Xtreme | Bruker | n.a. | Includes software |
| Buffered NaCl solution | B. Braun Melsungen AG | 220/12257974/110 | |
| Buprenorfine hydrochloride | Indivior UK limitd | n.a. | 0.324 mg |
| Cage enrichment: paper-pulp smart home | Bio services | n.a. | |
| Carbon filter | Bickford | NC0111395 | Omnicon f/air |
| Ceramic spoon | n.a | n.a. | |
| Cotton swabs | n.a. | n.a. | |
| D-luciferin, potassium salt | Gold Biotechnology | LUCK-1 | |
| Ethanol | VUmc pharmacy | n.a. | 70% |
| Evans Blue | Sigma Aldrich | E2129 | |
| Fresenius NaCl 0.9% | Fresenius Kabi | n.a. | NaCl 0.9 %, 1000 mL |
| Histoacryl | Braun Surgical | n.a. | Histoacryl 0.5 mL |
| Hydrophone | Precision Acoustics | n.a. | |
| Insulin syringe | Becton Dickinson | 324825/324826 | 0.5 mL and 0.3 mL |
| Isoflurane | TEVA Pharmachemie BV | 8711218013196 | 250 mL |
| Ketamine | Alfasan | n.a. | 10 %, 10 mL |
| Mouse food: Teklad global 18% protein rodent diet | Envigo | 2918-11416M | |
| Neoflon catheter | Becton Dickinson | 391349 | 26 GA 0.6 x 19 mm |
| Oscilloscope | Keysight technologies | n.a. | InfiniiVision DSOX024A |
| Plastic tubes | Greiner bio-one | 210261 | 50 mL |
| Power amplifier | Electronics & Innovation Ltd | 210L | Model 210L |
| Preamplifier DC Coupler | Precision Acoustics | n.. | Serial number: DCPS94 |
| Scissors | Sigma Aldrich | S3146-1EA | or similar |
| Sedazine | AST Farma | n.a. | 2% |
| SonoVue microbubbles | Bracco | n.a. | 8 µl/ml |
| Sterile water | Fresenius Kabi | n.a. | 1000 mL |
| Syringe | n.a. | n.a. | various syringes can be used |
| Temgesic | Indivior UK limitd | n.a. | 0.3 mg/ml |
| Transducer | Precision Acoustics | n.a. | 1 MHz |
| Tweezers | Sigma Aldrich | F4142-1EA | or similar |
| Ultrasound gel | Parker Laboratories Inc. | 01-02 | Aquasonic 100 |
| Vidisic gel | Bausch + Lomb | n.a. | 10 g |
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