Доставка галогенированного агента в свиной модели острого респираторного дистресс-синдрома через устройство типа отделения интенсивной терапии

Summary

Описана модель вызванного соляной кислотой острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у поросят, получающих сидацию галогенированными агентами, изофлураном и севофлураном, через устройство, используемое для ингаляционной усвоения интенсивной терапии. Эта модель может быть использована для исследования биологических механизмов галогенированных агентов при повреждении и восстановлении легких.

Abstract

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) является распространенной причиной гипоксемической дыхательной недостаточности и смерти у тяжелобольных пациентов, и существует острая необходимость в поиске эффективных методов лечения. Доклинические исследования показали, что ингаляционные галогенированные агенты могут оказывать благотворное влияние на животные модели ОРДС. Разработка новых устройств для введения галогенированных агентов с использованием современных аппаратов ИВЛ для отделений интенсивной терапии (ОИТ) значительно упростила выдачу галогенированных агентов пациентам ОИТ. Поскольку предыдущие экспериментальные и клинические исследования предполагали потенциальную пользу галогенированных летучих веществ, таких как севофлуран или изофлуран, для повреждения и воспаления альвеолярных эпителий легких, двух патофизиологических ориентиров диффузного альвеолярного повреждения во время ОРДС, мы разработали животную модель, чтобы понять механизмы воздействия галогенированных агентов на повреждение и восстановление легких. После общей анестезии, интубации трахеи и начала искусственной вентиляции легких ОРДС индуцировали у поросят путем внутритрахеальной инстилляции соляной кислоты. Затем поросят усыпляли ингаляционным севофлураном или изофлураном с помощью устройства типа ОИТ, а животных вентилировали с помощью защитной легкой механической вентиляции в течение 4-х ч. В течение периода исследования были собраны образцы крови и альвеолярных артерий для оценки артериальной оксигенации, проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны, клиренса альвеолярной жидкости и воспаления легких. Параметры механической вентиляции также собирались на протяжении всего эксперимента. Хотя эта модель индуцировала заметное снижение артериальной оксигенации с измененной альвеолярно-капиллярной проницаемостью, она воспроизводима и характеризуется быстрым началом, хорошей стабильностью с течением времени и отсутствием смертельных осложнений.

Мы разработали модель кислотной аспирации поросят, которая воспроизводит большинство физиологических, биологических и патологических особенностей клинического ОРДС, и это будет полезно для дальнейшего понимания потенциальных защитных эффектов галогенированных агентов, доставляемых через устройства, используемые для ингаляционной сакации ОИТ.

Introduction

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) является частой причиной гипоксемической дыхательной недостаточности и смерти у тяжелобольных^{пациентов1.} Характеризуется как диффузными альвеолярными эпителиальными, так и эндотелиальными повреждениями, приводящими к повышенной проницаемости и отеку легких, изменению клиренса альвеолярной жидкости (АФК) и ухудшению дыхательной недостаточности^2. Резорбция альвеолярного отека и восстановление после ОРДС требуют переноса эпителиальной жидкости через альвеолы, чтобы оставаться неповрежденной, что говорит о том, что терапия, улучшая АФК, может быть полезна^3,4. Хотя вентиляция легких и ограничительная стратегия внутривенной жидкостной терапии оказались полезными для улучшения исходов^2,5,они по-прежнему связаны с высокой смертностью и заболеваемостью^6. Поэтому существует острая необходимость в разработке эффективных методов лечения синдрома и в лучшем понимании точных механизмов, с помощью которых такие методы лечения могут работать.

Галогенированные анестетики, такие как изофлуран или севофлуран, широко используются для общей анестезии в операционной. Севофлуран связан с уменьшением воспаления в легких пациентов, перенесших торакальное хирургическое вмешательство, и с уменьшением послеоперационных легочных осложнений, таких как ОРДС^7. Аналогичные результаты были обнаружены при мета-анализе пациентов после кардиохирургии^8. Галогенированные летучие вещества также обладают бронходилататорным эффектом^9,10 и, возможно, некоторыми свойствами, которые защищают несколько органов, таких как сердце^8,11 и почки^12,13,14. В последнее время растет интерес к клиническому использованию ингаляционных анестетиков в качестве седативных средств в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Исследования на животных и людях подтверждают защитные эффекты предварительной обработки галогенированными агентами перед длительной ишемией печени^15,мозга¹⁶или сердца^11. Галогенированные агенты также обладают потенциальными фармакокинетическими и фармакодинамическими преимуществами по сравнению с другими внутривенными агентами для усвоения тяжелобольных пациентов, включая быстрое начало действия и быструю компенсацию из-за небольшого накопления в тканях. Ингаляционные галогенированные средства уменьшают время интубации по сравнению с внутривенной седализацией у пациентов, перенесших кардиохирургию^17. Несколько исследований подтверждают безопасность и эффективность галогенированных средств при купации пациентов ОИТ^18,19,20. В экспериментальных моделях ОРДС ингаляционный севофлуран улучшает газообмен^21,22,уменьшает альвеолярный отек^21,22и смягчает как легочное, так и системное воспаление^23. Изофлуран также смягчает восстановление легких после травмы, поддерживая целостность альвеолярно-капиллярного барьера, возможно, модулируя экспрессию ключевого белка плотного соединения^24,25,26. Кроме того, мышиные макрофаги, которые культивировали и лечили изофлураном, имели лучшее фагоцитарные эффекты на нейтрофилы, чем макрофаги, которые не лечились изофлураном^27.

Однако точные биологические пути и механизмы, учитывающие легочные защитные свойства летучих анестетиков, остаются в значительной степени неизвестными на сегодняшний день, требуя дальнейшего изучения^18. Дополнительные исследования также необходимы для изучения точного влияния севофлурана на повреждение легких и проверки того, могут ли экспериментальные данные быть переведены пациентам. Первое рандомизированное контрольное исследование от нашей команды показало, что введение ингаляционного севофлурана пациентам с ОРДС было связано с улучшением оксигенации и снижением уровня как провоспалительных цитокинов, так и маркеров повреждения эпителия легких, оцениваемых плазменными и альвеолярными растворимыми рецепторами для конечных продуктов прогрессирования гликирования (sRAGE)²⁸ . Поскольку sRAGE в настоящее время рассматривается как маркер повреждения клеток альвеолярного типа 1 и ключевой медиатор альвеолярного воспаления, эти результаты могут свидетельствовать о некоторых полезных эффектах севофлурана на повреждение альвеолярного эпителия легких^21,29,30.

Использование галогенированных агентов для ингаляционной сакации оит уже давно требует развертывания в отделении интенсивной терапии анестезии в операционной и испарителей газа. С тех пор анестетики-отражатели, подходящие для использования с современными аппаратами ИВЛ интенсивной терапии, были разработаны для специального использования в отделении интенсивной терапии^31. Эти устройства оснащены модифицированными тепло- и влагообменными фильтрами, вставленными между Y-частью дыхательного контура и эндотрахеальной трубкой. Они позволяют ввести галогенированные агенты, наиболее часто используемыми изофлураном и севофлураном, и они состоят из пористого полипропиленового испарителя, в который высвобождается жидкий агент, доставляемый специфическим шприцевым насосом. Галогенированный агент поглощается во время истечения срока годности отражающей средой, содержащейся в устройстве, и высвобождается при следующем вдохе, что позволяет рециркуляцию приблизительно 90% просроченного галогенированного агента^31,32. Недавно была разработана миниатюрная версия устройства с инструментальным мертвым пространством 50 мл, что делает его еще более подходящим для использования во время ультразащитной вентиляции у пациентов с ОРДС, с приливными объемами, которые могут составлять всего 200 мл^31. Такое миниатюрное устройство никогда не изучалось в экспериментальной модели поросенка ОРДС.

Поскольку предыдущие исследования подтверждают многообещающую роль галогенированных летучих веществ в альвеолярном воспалении и повреждении легких во время ОРДС, мы разработали экспериментальную модель на животных для достижения трансляционного понимания механизмов воздействия галогенированных агентов на повреждение легких и восстановление^33,34,35. В этом исследовании мы разработали модель ОРДС, индуцированного соляной кислотой (HCl), у поросят, у которых ингаляционная зедания может быть доставлена с использованием миниатюрной версии устройства сохранения анестетика, устройства типа ICU. Эта большая животная модель ОРДС может быть использована для дальнейшего понимания потенциальных защитных эффектов легких ингаляционных галогенированных агентов.

Protocol

Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике животных Министерства национального образования Франции, высшего образования и исследований (номер одобрения 01505.03) перед регистрацией в preclinicaltrials.eu(доклинический регистрационный идентификатор PCTE0000129). Все процедуры были …

Representative Results

Для этого эксперимента 25 поросят были обезболены и разделены на две группы: 12 поросят в необработанную группу (группа SHAM) и 13 поросят в группе с кислотным травмой (группа HCl). Ни один поросенок не умер до конца эксперимента. Двусторонний анализ дисперсии с повторными измерениями (RM-ANOVA) пок…

Discussion

В этой статье описывается воспроизводимая экспериментальная модель ОРДС, индуцированная интратрахеальной инстилляцией HCl у поросят, для исследования защитных эффектов легких галогенированных летучих веществ, таких как севофлуран или изофлуран, доставляемых с использованием анесте?…

Materials

Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm	Covidien	18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French – 16 cm)	Arrow	CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French – 20 cm)	Getinge Pulsion Medical System	catheter
Warm blankets WarmTouch5300	MedTronic	5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40	Phillips	MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System	Siemens	20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor	Getinge Pulsion Medical System	PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation	General Electrics	Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe	SedanaMedical	26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S	SedanaMedical	26050
Charcoal filter FlurAbsorb	SedanaMedical	26096
Filling Adaptaters	SedanaMedical	26042
Ionomer membrane dryer line Nafion	SedanaMedical	26053
Products
Propofol	Mylan	66617123
Isoflurane	Virbac	QN01AB06
Pentobarbital	PanPharma	68942457
Sevoflurane	Abbvie	N01AB08
Sufentanil	Mylan	62404996