Halogenerad agentleverans i svinmodell av akut respiratoriskt nödsyndrom via en intensivvårdsenhet typ enhet

Summary

Vi beskriver en modell av saltsyra-inducerad akut luftvägarna nöd syndrom (ARDS) i smågrisar som får sedering med halogenated agenter, isofluran och sevofluran, genom en enhet som används för inhalerad intensiv vård sedering. Denna modell kan användas för att undersöka de biologiska mekanismerna hos halogenerade medel vid lungskada och reparation.

Abstract

Akut respiratoriskt nödsyndrom (ARDS) är en vanlig orsak till hypoxemisk andningssvikt och död hos kritiskt sjuka patienter, och det finns ett akut behov av att hitta effektiva terapier. Prekliniska studier har visat att inhalerade halogenerade agenser kan ha positiva effekter i djurmodeller av ARDS. Utvecklingen av nya enheter för att administrera halogenerade medel med hjälp av moderna intensivvårdsavdelning (ICU) ventilatorer har avsevärt förenklat dispensering av halogenerade medel till IVA patienter. Eftersom tidigare experimentell och klinisk forskning föreslog potentiella fördelar med halogenated flyktiga ämnen, såsom sevofluran eller isofluran, för lung alveolar epitelial skada och inflammation, två patophysiologic landmärken av diffusa alveolar skador under ARDS, utformade vi en djurmodell för att förstå mekanismerna för effekterna av halogenerade medel på lungskada och reparation. Efter generell anestesi, trakeal intubation och inledandet av mekanisk ventilation, ARDS inducerades i smågrisar via intratracheal instillation av saltsyra. Sedan sövdes smågrisarna med inhalerad sevofluran eller isofluran med hjälp av en ICU-typ enhet, och djuren ventilerades med lungskyddande mekanisk ventilation under en 4 h period. Under studieperioden samlades blod- och alveolarprover in för att utvärdera arteriell syresättning, permeabiliteten hos alveolar-kapillärmembranet, alveolar vätske clearance och lunginflammation. Mekaniska ventilationsparametrar samlades också in under hela experimentet. Även om denna modell induceras en markant minskning av kranskärlens syresättning med förändrad alveolar-kapillär permeabilitet, är det reproducerbart och kännetecknas av en snabb debut, god stabilitet över tiden och inga dödliga komplikationer.

Vi har utvecklat en nasse modell av syra strävan som reproducerar de flesta fysiologiska, biologiska och patologiska funktionerna i kliniska ARDS, och det kommer att vara till hjälp för att främja vår förståelse av de potentiella lungskyddande effekterna av halogenerade medel levereras genom enheter som används för inhalerad ICU sedering.

Introduction

Akut respiratoriskt nödsyndrom (ARDS) är en vanlig orsak till hypoxemisk andningssvikt och död hos kritiskt sjuka patienter¹. Det kännetecknas av både diffusa alveolar epitelial och endotelskador, vilket leder till ökad permeabilitet och lungödem, förändrad alveolar vätskefrigång (AFC) och förvärrad andnöd². Resorptionen av alveolarödem och återhämtning från ARDS kräver epitelvätska transport genom alveolerna för att förbli intakt, vilket tyder på att en terapi som förbättrar AFC kan vara användbar^3,4. Även om lungskyddande ventilation och en restriktiv strategi för intravenös vätsketerapi har visat sig vara fördelaktigt för att förbättra resultaten^2,5, är de fortfarande förknippade med hög dödlighet och sjuklighet⁶. Därför finns det ett brådskande behov av att utveckla effektiva terapier för syndromet och att bättre förstå de exakta mekanismer genom vilka sådana terapier kan fungera.

Halogenerade bedövningsmedel, såsom isofluran eller sevofluran, har använts i stor utsträckning för narkos i operationssalen. Sevofluran är förknippat med minskad inflammation i lungorna hos patienter som genomgår thoraxkirurgi och med en minskning av postoperativa lungkomplikationer, såsom ARDS⁷. Liknande resultat har hittats i en metaanalys av patienter efter hjärtkirurgi⁸. Halogenerade flyktiga ämnen har också en bronkdilatory effekt^9,10 och kanske några egenskaper som skyddar flera organ, såsom hjärtat^8,11 och njurarna^12,13,14. Nyligen har det funnits ett växande intresse för klinisk användning av inhalerade anestetika som lugnande medel på intensivvårdsavdelningen (IVA). Både djur- och humanstudier stöder de skyddande effekterna av förbehandling med halogenerade medel före långvarig ischemi i levern¹⁵, hjärnan¹⁶eller hjärtat¹¹. Halogenerade medel har också potentiella farmakokinetiska och farmakodynamiska fördelar jämfört med andra intravenösa medel för sedering av kritiskt sjuka patienter, inklusive en snabb insättande av åtgärder och snabb offset på grund av liten ackumulering i vävnader. Inhalerade halogenerade medel minskar intuberingstiderna jämfört med intravenös sedering hos patienter som genomgår hjärtkirurgi¹⁷. Flera studier stöder säkerhet och effekt av halogenerade medel vid sedering av IVA-patienter^18,19,20. I experimentella modeller av ARDS förbättrar inhalerad sevofluran gasutbyte^21,22, minskar alveolarödem^21,22och dämpar både lung- och systemisk inflammation²³. Isofluran lindrar också lungreparation efter skada genom att upprätthålla integriteten hos alveolar-kapillärbarriären, eventuellt genom att modulera uttrycket av ett viktigt tätt kopplingsprotein^24,25,26. Dessutom hade musmakrofager som odlades och behandlades med isofluran bättre fagocytiska effekter på neutrofiler än makrofager som inte behandlades med isofluran²⁷.

De exakta biologiska vägarna och mekanismerna som redovisar de lungskyddande egenskaperna hos flyktiga bedövningsmedel är dock fortfarande i stort sett okända hittills, vilket kräver ytterligare undersökning¹⁸. Ytterligare studier är också motiverade för att undersöka de exakta effekterna av sevofluran på lungskada och för att kontrollera om experimentella bevis kan översättas till patienter. Den första randomiserade kontrollstudien från vårt team fann att administrering av inhalerad sevofluran hos patienter med ARDS var förknippad med syresättningsförbättring och minskade nivåer av både proinflammatoriska cytokiner och lungepitetelskada markörer, som bedömts av plasma- och alveolarlösliga receptorer för avancerade glykationsslutprodukter (sRAGE)²⁸ . Eftersom sRAGE nu betraktas som en markör för alveolar typ 1 cellskada och en viktig medlare av alveolar inflammation, dessa resultat kan föreslå några positiva effekter av sevofluran på lung alveolar epitelial skada^21,29,30.

Användningen av halogenerade medel för inhalerad IVA sedering har länge krävt operationssal anestesi ventilatorer och gas vaporizers att distribueras i ICU. Sedan dess har anestesireflektorer lämpliga för användning med moderna kritiska skötselventiler utvecklats för specifik användning på IVA³¹. Dessa enheter har modifierade värme- och fuktutbytesfilter som sätts in mellan Y-delen av andningskretsen och endotrachealröret. De tillåter administrering av halogenerade medel, där isofluran och sevofluran är de vanligaste, och de består av en porös polypropylenförångarstav, i vilken ett flytande medel, levererat av en specifik sprutpump, frigörs. Det halogenerade medlet absorberas under utgången av ett reflekterande medium som finns i enheten och det frigörs under nästa inspiration, vilket möjliggör återcirkulation av cirka 90% av det utgångna halogenerade medlet^31,32. Nyligen utvecklades en miniatyriserad version av enheten med ett instrumentellt dött utrymme på 50 ml, vilket gör den ännu mer lämplig för användning under ultraskyddande ventilation hos ARDS-patienter, med tidvattenvolymer som kan vara så låga som 200 ml³¹. En sådan miniatyriserad anordning har aldrig studerats i en experimentell nassemodell av ARDS.

Eftersom tidigare forskning stöder de lovande rollerna av halogenerade flyktiga ämnen i lungalveolar inflammation och skada under ARDS, utformade vi en experimentell djurmodell för att uppnå en translationell förståelse av mekanismerna för effekterna av halogenerade medel på lungskada och reparation^33,34,35. I denna studie utvecklade vi en modell av saltsyra (HCl)-inducerad ARDS i smågrisar i vilka inhalerad sedering kan levereras med hjälp av den miniatyriserade versionen av bedövningsmedel spara enhet, en ICU-typ enhet. Denna stora djurmodell av ARDS kan användas för att främja vår förståelse av de potentiella lungskyddande effekterna av inhalerade halogenerade medel.

Protocol

Studieprotokollet godkändes av den franska ministère de l’Education Nationales djuriska kommitté, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche (godkännandenummer 01505.03) innan det registrerades vid preclinicaltrials.eu (Pre-clinical registeridentifiering PCTE0000129). Alla förfaranden utfördes i Centre International de Chirurgie Endoscopique, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, Frankrike, i enlighet med riktlinjernafördjurforskning: Rapportering …

Representative Results

För detta experiment bedövades 25 grisar och delades in i två grupper: 12 smågrisar i den obehandlade gruppen (SHAM-gruppen) och 13 grisar i den syraskadade gruppen (HCl-gruppen). Ingen gris dog innan experimentet var slut. En tvåvägs analys av variansen (RM-ANOVA) visade en signifikant tid per gruppinteraktion (P < 10−4) med en skadlig effekt av HCl-inducerad ARDS på PaO2/FiO2, jämfört med skendjur utan ARDS (figur 3). En signifikant skillnad mell…

Discussion

Denna artikel beskriver en reproducerbar experimentell modell av ARDS inducerad av intratracheal instillation av HCl i smågrisar att undersöka de lungskyddande effekterna av halogenated flyktiga ämnen, såsom sevofluran eller isofluran, levereras med hjälp av en bedövningsmedel bevara enhet.

Det primära målet med denna studie var att utveckla en experimentell modell av ARDS där flyktiga medel kunde levereras av en bedövningsmedel som bevarar enheten, såsom de som används i IVA patie…

Materials

Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm	Covidien	18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French – 16 cm)	Arrow	CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French – 20 cm)	Getinge Pulsion Medical System	catheter
Warm blankets WarmTouch5300	MedTronic	5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40	Phillips	MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System	Siemens	20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor	Getinge Pulsion Medical System	PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation	General Electrics	Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe	SedanaMedical	26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S	SedanaMedical	26050
Charcoal filter FlurAbsorb	SedanaMedical	26096
Filling Adaptaters	SedanaMedical	26042
Ionomer membrane dryer line Nafion	SedanaMedical	26053
Products
Propofol	Mylan	66617123
Isoflurane	Virbac	QN01AB06
Pentobarbital	PanPharma	68942457
Sevoflurane	Abbvie	N01AB08
Sufentanil	Mylan	62404996