Utvärdering av regional lungdeposition med patientspecifika 3D-tryckta lungmodeller
Summary
Vi presenterar en hög genomströmning, in vitro-metod för kvantifiering av regionala pulmonell nedfall på lobnivå med hjälp av CT scan-härledda, 3D-printade lungmodeller med tunable luftflöde profiler.
Abstract
Utvecklingen av riktade terapier för lungsjukdomar begränsas av tillgången till prekliniska testmetoder med förmågan att förutsäga regional aerosoltillförsel. Med hjälp av 3D-utskrift för att generera patientspecifika lungmodeller beskriver vi utformningen av en hög genomströmning, in vitro experimentell installation för kvantifiering av lobular pulmonell nedfall. Detta system är tillverkat med en kombination av kommersiellt tillgängliga och 3D-utskrivna komponenter och gör att flödeshastigheten genom varje lob i lungan kan kontrolleras oberoende. Leverans av fluorescerande aerosoler till varje lob mäts med fluorescensmikroskopi. Detta protokoll har potential att främja tillväxten av personlig medicin för luftvägssjukdomar genom sin förmåga att modellera ett brett spektrum av patientdemografi och sjukdomsstater. Både geometrin hos den 3D-printade lungmodellen och inställningen av luftflödesprofilen kan enkelt moduleras för att återspegla kliniska data för patienter med varierande ålder, ras och kön. Kliniskt relevanta drug delivery enheter, såsom endotracheal röret som visas här, kan införlivas i testinställningen för att mer exakt förutsäga en enhets kapacitet att rikta terapeutisk leverans till en sjuk region i lungan. Mångsidigheten i denna experimentella inställning gör det möjligt att anpassa den för att återspegla en mängd inandningsförhållanden, vilket förbättrar strängheten i preklinisk terapeutisk testning.
Introduction
Många lungsjukdomar som lungcancer och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) uppvisar regionala skillnader i sjukdomsegenskaper; det finns dock en brist på terapeutiska tekniker tillgängliga för att rikta läkemedelsleverans till endast sjuka regioner i lungan1. Flera modeller av beräkningsvätskans dynamiska (CFD) har visat att det är möjligt att modulera läkemedelsdepositionsprofiler genom att identifiera specifika strömlinjeformningar ilungan 2,3. Utveckling av både inhalatorer och endotrakeala (ET) röradaptrar med regional inriktningsförmåga pågår i vårt labb för att kontrollera aerosoldistribution till sjuka lungregioner. Utvidgningen av dessa principer till klinisk användning begränsas av nuvarande preklinisk testkapacitet. Den exakta platsen för en läkemedelsavlagringar i lungan är känd för att vara den bästa prediktorn för effekt; Nuvarande farmaceutiska bedömningar av inhalerbara terapier förutspås dock oftast med hjälp av in vitro-in vivo-korrelationer av partikelstorlek till endast ungefärlig nedfall4. Denna teknik tillåter inte någon rumslig analys för att bestämma effekterna av olika luftvägsgeometrier på regional fördelning genom lungens olika lober. Dessutom saknar denna testning anatomiskt exakta lunggeometrier, som forskare har visat kan ha en betydande inverkan på depositionsprofiler5. Vissa ansträngningar har gjorts för att införliva patientspecifika lunggeometrier i testprotokoll genom tillägg av de övre luftvägarna; De flesta av dessa metoder provar dock aerosolleverans till olika generationer av lungan snarare än varje lunglob6,7,8. Följande protokoll presenterar en hög genomströmningsmetod för att generera patientspecifika lungmodeller med kapacitet att kvantifiera relativ partikeldeposition i var och en av lungans femlober 9.
Anatomiskt exakta modell lungor genereras av 3D skriva ut patienten datortomografi (CT) skanningar. När det används tillsammans med ett lättmonterat flödessystem kan de relativa flödeshastigheterna genom var och en av modellens lunglober kontrolleras oberoende och skräddarsys för att efterlikna olika patientdemografier och/eller sjukdomsstater. Med denna metod kan forskare testa effekten av potentiella terapeutiska metoder i en relevant lunggeometri och korrelera varje metods prestanda med utvecklingen av sjuk morfologi. Här testas två enhetsdesigner som utvecklats i vårt labb för deras förmåga att öka nedfallet i en önskad lunglob genom att kontrollera platsen för aerosolfrisättning i munnen eller luftstrupen. Detta protokoll har också potential att avsevärt påverka utvecklingen av personliga förfaranden för patienter genom att underlätta snabb förutsägelse av behandlingseffekt i en modell lunga som är specifik för patientens CT-skanningsdata.
Protocol
Representative Results
Discussion
Den nuvarande toppmoderna enheten för lungmedicinisk testning av en fullständig inhalationsdos är Next Generator Impactor (NGI), som mäter den aerodynamiska diametern hos en aerosol4. Denna storleksdata används sedan för att förutsäga lunggenerationen där aerosolen kommer att deponeras baserat på en korrelation utvecklad för en frisk vuxenhane 11. Tyvärr är denna metod begränsad i sin förmåga att bedöma skillnader i regional lungdeposition, bestämma effekt…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Författarna tackar professor Yu Feng, Dr. Jenna Briddell, Ian Woodward och Lucas Attia för deras hjälpsamma diskussioner.
Materials
| 1/4" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K111 | |
| 10 um Filter Paper | Fisher | 1093-110 | |
| 1um Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 15702-10 | |
| 1um Non-Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 8226 | |
| 2-Propanol | Fisher | A516-4 | Referred to in protocol as "IPA" |
| 3/8" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K117 | |
| Air Flow Meter (1 – 280 mL/min) | McMaster Carr | 41695K32 | Referred to in protocol as "flow meter" |
| Carbon M1 3D Printer | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/, Associated software referred to in protocol as "slicing software" | |
| Collison Jet Nebulizer | CH Technologies | ARGCNB0008 (CN-25) | 6 Jet MRE style horizontal collision with glass jar, Referred to in protocol as "nebulizer", http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf |
| Convection Oven | Yamato | DKN602 | |
| Copley Critical Flow Controller TPK2000 Reve 120V | MSP Corp | 0001-01-9810 | Referred to in protocol as "flow controller" |
| Copley High Capacity Pump Model HCP5 | MSP Corp | 0001-01-9982 | Referred to in protocol as "vacuum pump" |
| Cytation | BioTek | CYT5MPV | Multifunctional Spectrophotometer/Fluorescent imager equiped with 4x/20x/40x objectives and DAPI/GFP/TexasRed laser/filter cubes |
| EPU40 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/, Referred to in protocol as "soft resin" | |
| Filter for vacuum pump | Whatman | 6722-5000 | |
| Flow Meter Model DFM 2000 | MSP Corp | 0001-01-8764 | Referred to in protocol as "electronic flow meter" |
| ImageJ Software | ImageJ | https://imagej.nih.gov/ij/download.html | |
| Inline Air Flow Control Valve (Push-to-Connect) | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "valve" |
| Inline Filter Devices | Whatman | WHA67225000 | |
| Marine-Grade Plywood Sheet | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "wooden board" |
| Materialise Mimics Software | Materialise | https://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite, Referred to in protocol as "CT scan software" | |
| Meshmixer Software | Autodesk | http://www.meshmixer.com/, Referred to in protocol as "mesh editing software" | |
| Methanol | Fisher | A454-4 | |
| Opticure LED Cube | APM Technica | 102843 | Referred to in protocol as "UV oven" |
| PR25 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate, /Referred to in protocol as "hard resin" | |
| PVC Tube for Chemicals | McMaster Carr | 5231K161 | 1/4" ID |
| Screws | |||
| SolidWorks Software | Dassault Systèmes SolidWorks Corporation | https://www.solidworks.com/, Referred to in protocol as "3D modeling software" | |
| Straight Flow Rectangular Manifold | McMaster Carr | 1125T31 | |
| Tubing to Flow Controller | McMaster Carr | 5233K65 | 3/8" ID |
| Wire |
Referências
- Goel, A., Baboota, S., Sahni, J. K., Ali, J. Exploring targeted pulmonary delivery for treatment of lung cancer. International Journal of Pharmaceutical Investigation. 3 (1), 8-14 (2013).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. International Journal of Heat and Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Feng, Y., Chen, X., Yang, M. An In Silico Investigation of a Lobe-Specific Targeted Pulmonary Drug Delivery Method. Design of Medical Devices Conference. , (2018).
- Marple, V. A., et al. Next generation pharmaceutical impactor (a new impactor for pharmaceutical inhaler testing). Part I: Design. Journal of Aerosol Medicine. 16 (3), 283-299 (2003).
- Feng, Y., Zhao, J., Chen, X., Lin, J. An In Silico Subject-Variability Study of Upper Airway Morphological Influence on the Airflow Regime in a Tracheobronchial Tree. Bioengenharia. 4 (4), 90 (2017).
- Huynh, B. K., et al. The Development and Validation of an In Vitro Airway Model to Assess Realistic Airway Deposition and Drug Permeation Behavior of Orally Inhaled Products Across Synthetic Membranes. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 31 (2), 103-108 (2018).
- Lizal, F., Elcner, J., Hopke, P. K., Jedelsky, J., Jicha, M. Development of a realistic human airway model. Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: Journal of Engineering in Medicine. 226 (3), 197-207 (2011).
- Wei, X., Hindle, M., Delvadia, R. R., Byron, P. R. In Vitro Tests for Aerosol Deposition. V: Using Realistic Testing to Estimate Variations in Aerosol Properties at the Trachea. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 30 (5), 339-348 (2017).
- Kolewe, E. L., Feng, Y., Fromen, C. A. Realizing Lobe-Specific Aerosol Targeting in a 3D-Printed In Vitro Lung Model. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. , (2020).
- Sul, B., et al. Assessing Airflow Sensitivity to Healthy and Diseased Lung Conditions in a Computational Fluid Dynamics Model Validated In Vitro. Journal of Biomechanical Engineering. 140 (5), (2018).
- Martonen, T. B., Katz, I. Deposition Patterns of Polydisperse Aerosols Within Human Lungs. Journal of Aerosol Medicine. 6 (4), 251-274 (1993).
- Nahar, K., et al. In vitro, in vivo and ex vivo models for studying particle deposition and drug absorption of inhaled pharmaceuticals. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 49 (5), 805-818 (2013).
- Nichols, S. C., et al. A Multi-laboratory in Vitro Study to Compare Data from Abbreviated and Pharmacopeial Impactor Measurements for Orally Inhaled Products: a Report of the European Aerosol Group (EPAG). AAPS PharmSciTech. 17 (6), 1383-1392 (2016).
- Yoshida, H., Kuwana, A., Shibata, H., Izutsu, K. I., Goda, Y. Comparison of Aerodynamic Particle Size Distribution Between a Next Generation Impactor and a Cascade Impactor at a Range of Flow Rates. AAPS PharmSciTech. 18 (3), 646-653 (2017).
- Feng, Y., et al. An in silico inter-subject variability study of extra-thoracic morphology effects on inhaled particle transport and deposition. Journal of Aerosol Science. 123, 185-207 (2018).
- Kleinstreuer, C., Seelecke, S. Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery. United States patent. , (2005).
- . How Medical 3D Printing is Gaining Ground in Top Hospitals Available from: https://www.materialise.com/en/blog/3d-printing-hospitals (2019)
- Weber, P. W., Price, O. T., McClellan, G. E. Demographic Variability of Inhalation Mechanics: A Review. Defense Threat Reduction Agency. , (2016).
- Jiang, Y. Y., Xu, X., Su, H. L., Liu, D. X. Gender-related difference in the upper airway dimensions and hyoid bone position in Chinese Han children and adolescents aged 6-18 years using cone beam computed tomography. Acta Odontologica Scandinavica. 73 (5), 391-400 (2015).
- Martin, S. E., Mathur, R., Marshall, I., Douglas, N. J. The effect of age, sex, obesity and posture on upper airway size. European Respiratory Journal. 10 (9), 2087 (1997).
- Xi, J., Longest, P. W., Martonen, T. B. Effects of the laryngeal jet on nano- and microparticle transport and deposition in an approximate model of the upper tracheobronchial airways. Journal of Applied Physiology. 104 (6), 1761-1777 (2008).
- Zhao, J., Feng, Y., Fromen, C. A. Glottis motion effects on the particle transport and deposition in a subject-specific mouth-to-trachea model: A CFPD study. Computers in Biology and Medicine. 116, 103532 (2020).
- Kim, S. S., et al. Chronic obstructive pulmonary disease: lobe-based visual assessment of volumetric CT by Using standard images–comparison with quantitative CT and pulmonary function test in the COPDGene study. Radiology. 266 (2), 626-635 (2013).
- . The Cancer Imaging Archive Available from: https://www.cancerimagingarchive.net/ (2020)
- Li, A., Ahmadi, G. Computer Simulation of Deposition of Aerosols in a Turbulent Channel Flow with Rough Walls. Aerosol Science and Technology. 18 (1), 11-24 (1993).
- Khalili, S. F., Ghanbarzadeh, S., Nokhodchi, A., Hamishehkar, H. The effect of different coating materials on the prevention of powder bounce in the next generation impactor. Research in Pharmaceutical Sciences. 13 (3), 283-287 (2018).
- Galliger, Z., Vogt, C. D., Panoskaltsis-Mortari, A. 3D bioprinting for lungs and hollow organs. Translational Research. 211, 19-34 (2019).
- Schwarz, K., Biller, H., Windt, H., Koch, W., Hohlfeld, J. M. Characterization of exhaled particles from the healthy human lung–a systematic analysis in relation to pulmonary function variables. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 23 (6), 371-379 (2010).
- Patton, J. S., Byron, P. R. Inhaling medicines: delivering drugs to the body through the lungs. Nature Reviews Drug Discovery. 6 (1), 67-74 (2007).
- Zhang, Z., Kleinstreuer, C., Kim, C. S. Cyclic micron-size particle inhalation and deposition in a triple bifurcation lung airway model. Journal of Aerosol Science. 33 (2), 257-281 (2002).
- Ju, Y., et al. Engineering of Nebulized Metal-Phenolic Capsules for Controlled Pulmonary Deposition. Advanced Science. 7 (6), 1902650 (2020).
