ध्वनिक उत्तोलन प्रणाली में गैर-गोलाकार बुलबुला दोलनों द्वारा माइक्रोस्ट्रीमिंग का प्रेरण
Summary
एक एकल, फंसे हुए ध्वनिक बुलबुले के आकार दोलनों को नियंत्रित करने के लिए एक तेज़ और विश्वसनीय तकनीक प्रस्तावित है जो दो बुलबुले के बीच सहवास तकनीक पर आधारित है। स्थिर-अवस्था, समरूपता-नियंत्रित बुलबुला आकार दोलन बुलबुला इंटरफ़ेस के आसपास के क्षेत्र में उत्पन्न द्रव प्रवाह के विश्लेषण की अनुमति देते हैं।
Abstract
जैविक बाधाओं के पास स्थित होने पर, ऑसिलेटिंग माइक्रोबबल सेल झिल्ली पारगम्यता को बढ़ा सकते हैं, जिससे दवा और जीन आंतरिककरण की अनुमति मिलती है। प्रायोगिक अवलोकनों से पता चलता है कि इन बाधाओं का अस्थायी परमेबिलाइजेशन कतरनी तनाव के कारण हो सकता है जो कैविटेशन माइक्रोस्ट्रीमिंग द्वारा सेल ऊतकों पर लगाया जाता है। कैविटेशन माइक्रोस्ट्रीमिंग भंवर प्रवाह की पीढ़ी है जो ऑसिलेटिंग अल्ट्रासाउंड माइक्रोबबल के आसपास उत्पन्न होती है। इस तरह के तरल प्रवाह का उत्पादन करने के लिए, बुलबुला दोलनों को विशुद्ध रूप से गोलाकार दोलनों से विचलित होना चाहिए और इसमें या तो एक ट्रांसलेशनल अस्थिरता या आकार मोड शामिल होना चाहिए। आस-पास की सतहों पर बुलबुला-प्रेरित प्रवाह और कतरनी तनाव के प्रयोगात्मक अध्ययन अक्सर स्थिर और नियंत्रणीय तरीके से माइक्रोबबल के आकार विरूपण को पकड़ने की कठिनाई के कारण उनके दायरे में प्रतिबंधित होते हैं। हम समरूपता-नियंत्रित गैर-गोलाकार दोलनों के अध्ययन के लिए एक ध्वनिक उत्तोलन कक्ष के डिजाइन का वर्णन करते हैं। इस तरह का नियंत्रण पर्याप्त रूप से तीव्र अल्ट्रासाउंड क्षेत्र में दो आने वाले बुलबुले के बीच एक सहवास तकनीक का उपयोग करके किया जाता है। गैर-गोलाकार दोलनों का नियंत्रण एक मुक्त सतह-दोलन माइक्रोबबल के नियंत्रित गुहिकायन माइक्रोस्ट्रीमिंग का रास्ता खोलता है। उच्च-फ्रेम दर कैमरे ध्वनिक टाइमस्केल पर गैर-गोलाकार बुलबुला गतिशीलता और कम टाइमस्केल पर तरल प्रवाह की अर्ध-एक साथ जांच करने की अनुमति देते हैं। यह दिखाया गया है कि द्रव पैटर्न की एक बड़ी विविधता प्राप्त की जा सकती है और वे बुलबुला इंटरफ़ेस की मोडल सामग्री से संबंधित हैं। हम प्रदर्शित करते हैं कि यहां तक कि उच्च-क्रम आकार मोड भी बड़ी दूरी के द्रव पैटर्न बना सकते हैं यदि इंटरफ़ेस गतिशीलता में कई मोड होते हैं, जो लक्षित और स्थानीयकृत दवा वितरण के लिए गैर-गोलाकार दोलनों की क्षमता को उजागर करते हैं।
Introduction
चिकित्सा में, एक प्रशासित दवा को वांछित लक्ष्यों तक पहुंचने से पहले जीवित प्रणाली में कई बाधाओं को भेदना चाहिए। हालांकि, अधिकांश दवाएं तेजी से रक्त प्रवाह से दूर साफ हो जाती हैं। लक्ष्यीकरण दक्षता कम है और वे आसानी से कोशिका झिल्ली को पार नहीं कर सकते हैं, जिससे अप्रभावी दवा वितरण होता है। वर्तमान में, अल्ट्रासाउंड के साथ संयोजन में माइक्रोबबल ्स का उपयोग पैथोलॉजिकल ऊतकोंऔर कोशिकाओं को दवाओं और जीन के गैर-आक्रामक, सटीक और लक्षित वितरण के लिए एक अभिनव विधि के रूप में प्रस्तावित किया गया है। इस दृष्टिकोण में, माइक्रोबबल वाहक के रूप में एक भूमिका निभा सकते हैं जहां मुफ्त दवाओं को या तो गैस बबल निलंबन के साथ सह-इंजेक्शन दिया जाता है या इसकी सतह पर लोड किया जाता है। माइक्रोबबल कोशिकाओं के साथ बातचीत करने के लिए अल्ट्रासाउंड ऊर्जा को फिर से केंद्रित करने के लिए एक स्थानीय वेक्टर के रूप में भी कार्य कर सकते हैं। मूल रूप से, अल्ट्रासाउंड एक्सपोजर के तहत, बुलबुले स्थिर रूप से संकुचित और विस्तारित होते हैं, एक शासन जिसे स्थिर गुहिकायन कहा जाता है जो तरल प्रवाह उत्पन्न करता है और इसलिए आस-पास की वस्तुओं पर कतरनी तनाव उत्पन्न करता है। माइक्रोबबल ्स गैर-रेखीय रूप से भी झूल सकते हैं और जड़त्वीय गुहिकायन के शासन में पतन तक विस्तार कर सकते हैं, जिससे सदमे की तरंगें पैदा होती हैं जो पतन स्थल2 से रेडियल रूप से फैलती हैं। यह दिखाया गया है कि गुहिकायन, या तो स्थिर या जड़त्वीय, कोशिका झिल्ली के परमेबिलाइजेशन को बढ़ाता है, और इस प्रकार सेल3 में दवाओं के आंतरिककरण को बढ़ाता है।
चिकित्सीय अनुप्रयोगों में, बबल-सेल इंटरैक्शन के तंत्र को समझना बहुत महत्वपूर्ण है, लेकिन वैज्ञानिक और तकनीकी दोनों पक्षों से कई बाधाएं हैं, जो हमारे ज्ञान को आगे बढ़ने से रोकती हैं। सबसे पहले, बुलबुला-प्रेरित यांत्रिक उत्तेजनाओं के जवाब में कोशिकाओं की गतिशीलता को पकड़नाबहुत मुश्किल है। ध्वनिक टाइमस्केल पर, पहले क्रम के माइक्रोबबल दोलनों से झिल्ली चैनलों की सक्रियता हो सकती है, जिससे जैविक इंटरफेस में आणविक मार्ग की सुविधा मिलती है। यह कोशिका झिल्ली के प्रत्यक्ष दोलन के माध्यम से होता है, जिसे “सेलुलर मालिश” भी कहा जाता है। प्रत्यक्ष यांत्रिक तनाव के बाद चैनल सक्रियण पैच-क्लैंप तकनीकों का उपयोग करके प्रमाणित किया गया था जो अल्ट्रासाउंड एक्सपोजर के दौरान और बाद में कोशिका झिल्लीके इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल गुणों को मापता था। ध्वनिक टाइमस्केल पर बुलबुला-प्रेरित सेल गतिशीलता (जिसका अर्थ है कोशिका झिल्ली के विरूपण का पूरा क्षेत्र) को मापना, कोशिका झिल्ली में छिद्रों को प्रेरित करने केलिए आवश्यक झिल्ली क्षेत्र विस्तार की सीमा में अंतर्दृष्टि भी प्रदानकरेगा। दूसरा अवरोध माइक्रोबबल-प्रेरित सेल लाइसिस से बचने के लिए ढहने वाले बुलबुले शासन को नियंत्रित कर रहा है। बुलबुला पतन और प्रेरित माइक्रोजेट को एक तंत्र के रूप में पहचाना गया है जिसके माध्यम से झिल्ली छिद्र 8,9 होता है। एक बार परमेबिलाइज्ड होने के बाद, कोशिका झिल्ली लिपिड बाइलेयर के कैल्शियम स्व-सीलिंग और इंट्रासेल्युलरपुटिकाओं के संलयन के माध्यम से मरम्मत करती है। बुलबुला ढहने की घटना भी सेल को घातक नुकसान पहुंचा सकती है और आसपास के लोगों में अनावश्यक दुष्प्रभाव पैदा कर सकती है। अल्ट्रासाउंड-मध्यस्थता रक्त-मस्तिष्क बाधा खोलने जैसे संवेदनशील अनुप्रयोगों में, यह आमतौर पर स्वीकार किया जाता है कि जड़त्वीय बुलबुला ढहने से बचा जानाचाहिए।
इसलिए, माइक्रोबबल11 के स्थिर दोलनों को सुनिश्चित करने के लिए, निष्क्रिय गुहिकायन निगरानी और नियंत्रण के साथ युग्मित अल्ट्रासाउंड उत्सर्जन अनुक्रमों के डिजाइन के लिए वर्तमान में भारी प्रयास किए जाते हैं। इस स्थिर शासन में, यह अनुमान लगाया गया है कि स्थिर रूप से दोलन बुलबुले कोशिका झिल्ली पर स्थानिक रूप से लक्षित कतरनी तनाव को बढ़ावा देकर झिल्ली परमेबिलाइजेशन के ट्रिगर में एक मजबूत भूमिका निभातेहैं। कतरनी तनाव दोलन बुलबुले के आसपास के क्षेत्र में बनाए गए तरल प्रवाह से उत्पन्न होता है। इन तरल प्रवाहों को कैविटेशन माइक्रोस्ट्रीमिंग कहा जाता है, और, जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, वे कई संभावित तंत्रों में से एक हैं जो बाह्य अणुओं के बढ़े हुए उत्थान के लिए जिम्मेदार हैं। बुलबुले या कोशिकाओं जैसे इन-विट्रो जैविक अभिकर्मकों के निलंबन सेनिपटते समय, माइक्रोस्ट्रीमिंग द्वारा परमेबिलाइजेशन बुलबुला पतन द्वारा परमेबिलाइजेशन की तुलना में बहुत अधिक कुशल हो सकता है। यह एक सरल ज्यामितीय विचार द्वारा दिखाया जा सकता है। सेल निलंबन में, सोनोपोरेशन कुशल होगा यदि निलंबित कोशिकाओं के बहुमत को पर्याप्त रूप से बड़े यांत्रिक प्रभावों (झिल्ली परमेबिलाइजेशन के लिए अग्रणी) के लिए प्रस्तुत किया जाता है। यह ज्ञात है कि बुलबुला पतन आइसोट्रोपिक समरूपता टूटने की दिशा के साथ निर्देशित होता है, जैसे कि बुलबुला-दीवार अक्ष13 या बुलबुला-बुलबुला और बुलबुला-सेल लाइन जो द्रव्यमान14 के अपने केंद्र को जोड़ती है। इसलिए उत्पादित माइक्रोजेट सेल और बबल केंद्रों को जोड़ने वाली लाइनों की एक सीमित संख्या के साथ एक स्थानिक-स्थानीयकृत घटना है। सेल और बुलबुला एकाग्रता के साथ-साथ बुलबुला-सेल दूरी के आधार पर, यह प्रभाव निलंबित कोशिकाओं की पूरी संख्या को स्थिर करने के लिए सबसे कुशल नहीं हो सकता है। इसके विपरीत, कैविटेशन माइक्रोस्ट्रीमिंग एक धीमी समय पर होने वाली घटना है, जिसमें बुलबुला त्रिज्या की तुलना में एक बड़ा स्थानिक विस्तार होता है। इसके अलावा, तरल प्रवाह बुलबुले के चारों ओर वितरित किया जाता है, और इसलिए बहुत लंबी सीमा पर बड़ी संख्या में कोशिकाओं को प्रभावित कर सकता है। इसलिए, एक ऑसिलेटिंग बबल के चारों ओर उत्पन्न कैविटेशन माइक्रोस्ट्रीमिंग को समझना कोशिकाओं पर लागू होने वाले बुलबुले-प्रेरित कतरनी तनाव को नियंत्रित करने और निर्धारित करने के लिए एक शर्त है।
ऐसा करने के लिए, एक प्रारंभिक चरण में एक अल्ट्रासाउंड-संचालित बुलबुले के गोलाकार और गैर-गोलाकार दोलनों को नियंत्रित करना शामिल है, क्योंकि उत्पन्न तरल प्रवाह बुलबुला इंटरफ़ेस15,16 की गति से प्रेरित होते हैं। विशेष रूप से, माइक्रोबबल के आकार दोलनों को ट्रिगर और स्थिर रखना पड़ता है। इसके अलावा, बुलबुला इंटरफ़ेस गतिशीलता और प्रेरित माइक्रोस्ट्रीमिंग पैटर्न के बीच सहसंबंध का ठीक से विश्लेषण करने के लिए बुलबुला आकार दोलनों के अभिविन्यास को नियंत्रित किया जाना है। मौजूदा साहित्य को सारांशित करते समय, यह स्पष्ट है कि गुहिकायन-प्रेरित माइक्रोस्ट्रीमिंग के विस्तृत प्रयोगात्मक परिणाम केवल सतह से जुड़े बुलबुले के लिए उपलब्ध हैं। दीवार से जुड़े माइक्रोबबल आमतौर पर अल्ट्राफास्ट माइक्रोस्कोपी सिस्टम के तहत माइक्रोमीटर पैमाने पर सटीक इंटरफ़ेस गतिशीलता और सेल इंटरैक्शन का आकलन करने के लिए उपयोग किए जाते हैं। कोशिका झिल्ली17,18,19 पर स्थित कंपन माइक्रोबबल पर विचार करते समय यह विन्यास चिकित्सीय रूप से प्रासंगिक है। सब्सट्रेट-संलग्न बुलबुले का अध्ययन हालांकि बुलबुले की गतिशीलता के विश्लेषण को अधिक जटिल बना सकता है, आंशिक रूप से संपर्क लाइन गतिशीलता20 की जटिल प्रकृति और असममित आकार मोड21 के ट्रिगर के कारण। चिकित्सा और जैविक अनुप्रयोगों में, बुलबुले जो दीवार से जुड़े नहीं होते हैं, आमतौर पर छोटे जहाजों जैसे सीमित ज्यामिति में पाए जाते हैं। यह बुलबुला गतिशीलता और आकार अस्थिरता को काफी प्रभावित करता है। विशेष रूप से, पास की दीवार की उपस्थिति आकार मोड संख्या और बुलबुला आकार22 के आधार पर कम दबाव मूल्यों को ट्रिगर करने वाले आकार मोड के लिए दबाव सीमा को बदल देती है। दीवार उत्पादित प्रवाह23 के लिए संभवतः उच्च तीव्रता के साथ बुलबुला-प्रेरित माइक्रोस्ट्रीमिंग को भी प्रभावित करती है।
सभी संभावित परिदृश्यों के बीच जो माइक्रोबबल अनुभव कर सकते हैं (मुक्त या संलग्न, एक दीवार के करीब, ढहने या स्थिर-दोलन), हम किसी भी सीमा से दूर एक एकल बुलबुले की गैर-गोलाकार गतिशीलता की जांच करने का प्रस्ताव करते हैं। प्रायोगिक सेटअप एक ध्वनिक उत्तोलन प्रणाली24 पर आधारित है जिसमें बुलबुले को फंसाने के लिए एक स्थायी अल्ट्रासाउंड तरंग का उपयोग किया जाता है। यह परिदृश्य चिकित्सा अनुप्रयोगों के अनुरूप है जिसमें निलंबित बुलबुले और कोशिकाओं का एक संग्रह एक सोनोट्रांसफेक्शन कक्ष में सह-अस्तित्व में है, उदाहरण के लिए। जहां तक बुलबुले और कोशिकाएं बहुत करीब नहीं हैं, यह माना जाता है कि सेल की उपस्थिति बुलबुला इंटरफ़ेस गतिशीलता को प्रभावित नहीं करती है। जब कोशिकाएं कैविटेशन-प्रेरित माइक्रोस्ट्रीमिंग के लूप जैसे प्रक्षेपपथ का पालन करती हैं, तो वे चक्रीय रूप से बुलबुला स्थान से आ रहे हैं और पीछे हट रहे हैं और हम मान सकते हैं कि सेल की उपस्थिति न तो स्ट्रीमिंग पैटर्न और न ही इसके औसत वेग को प्रभावित करती है। इसके अलावा, गैर-गोलाकार गतिशीलता और सीमा से दूर एकल बुलबुले से प्रेरित माइक्रोस्ट्रीमिंग सैद्धांतिक दृष्टिकोण से अच्छी तरह से जाना जाता है। बुलबुला-प्रेरित तरल प्रवाह को बुलबुला समोच्च गतिशीलता से जोड़ने के लिए, बबल इंटरफ़ेस गतिशीलता को सटीक रूप से चिह्नित करना आवश्यक है। ऐसा करने के लिए, चिकित्सीय में उपयोग किए जाने वाले लोगों के संबंध में प्रयोगात्मक अध्ययनों में स्पैटियोटेम्पोरल पैमाने को अनुकूलित करना बेहतर है ताकि कम आवृत्तियों पर उत्तेजित बड़े बुलबुले का उपयोग करके सामान्य उच्च गति वाले कैमरों (1 मिलियन फ्रेम / सेकंड से नीचे) के साथ अधिग्रहण संभव हो। अनकोटेड बुलबुले पर विचार करते समय, किसी दिए गए मोड एन का आइजिनफ्रीक्वेंसी एन बुलबुले के आकार से 25 के रूप में 
संबंधित होता है। शेल बुलबुले26 पर विचार करते समय यह त्रिज्या-आइजिनफ्रीक्वेंसी संबंध थोड़ा संशोधित होता है, लेकिन आइजिनफ्रीक्वेंसी एन के परिमाण का क्रम समान रहता है। इस प्रकार, 30 kHz अल्ट्रासाउंड क्षेत्र में संतुलन त्रिज्या ~ 50μm के साथ बुलबुले की जांच करना 1.7 MHz क्षेत्र में त्रिज्या ~ 3μm के लेपित बुलबुले का अध्ययन करने के समान है, जैसा कि डोलेट एट अल .27 द्वारा प्रस्तावित है। समान आकार मोड संख्याऔर इसलिए माइक्रोस्ट्रीमिंग पैटर्न इसलिए अपेक्षित हैं।
बुलबुला इंटरफ़ेस के गैर-गोलाकार दोलनों को ट्रिगर करने के लिए, एक निश्चित दबाव सीमा को पार करना आवश्यक है जो त्रिज्या-निर्भर है, जैसा कि चित्र 1 में दिखाया गया है। मौजूदा प्रयोगात्मक तकनीकें सतह मोड को ट्रिगर करने के लिए ध्वनिक दबाव की वृद्धि पर निर्भर करती हैं (चित्र 1 में पथ ( 1) द्वारा सचित्र), या तो चरण-दर-चरण दबाव वृद्धि28 द्वारा या सतह मोड29 की आवधिक शुरुआत और विलुप्त होने के लिए जिम्मेदार मॉड्यूलेटेड-आयाम उत्तेजना द्वारा। इन तकनीकों की मुख्य कमियां हैं (i) सतह दोलनों की समरूपता अक्ष का एक यादृच्छिक अभिविन्यास जिसे इमेजिंग विमान में नियंत्रित नहीं किया जा सकता है, (ii) बुलबुला आकार दोलनों का एक छोटा जीवनकाल जो बड़े टाइमस्केल पर प्रेरित तरल प्रवाह के विश्लेषण को मुश्किल बनाता है, और (iii) अस्थिर आकार मोड का लगातार ट्रिगर। हम त्रिज्या/ दबाव मानचित्र में निरंतर ध्वनिक दबाव पर दबाव सीमा को पार करने के लिए एक वैकल्पिक तकनीक का प्रस्ताव करते हैं, जैसा कि चित्र 1 में पथ (2) द्वारा चित्रित किया गया है। ऐसा करने के लिए, बुलबुले के आकार को बढ़ाना आवश्यक है जैसे कि यह अस्थिरता क्षेत्र में होगा। इस तरह की वृद्धि एक बुलबुला सहवास तकनीक द्वारा की जाती है। दो, शुरू में गोलाकार-दोलन, माइक्रोबबल ्स के सहवास का उपयोग एक विकृत बुलबुला बनाने के लिए किया जाता है। यदि संगठित बुलबुले का ध्वनिक दबाव और बुलबुला आकार अस्थिरता क्षेत्र में है, तो सतह मोड ट्रिगर होते हैं। हमने यह भी प्रमाणित किया कि सहवास तकनीक एक स्थिर-राज्य शासन में स्थिर आकार दोलनों को प्रेरित करती है, साथ ही साथ दो आने वाले बुलबुले की रेखीय गति द्वारा परिभाषित एक नियंत्रित समरूपता अक्ष भी है। क्योंकि मिनटों में एक स्थिर आकार दोलन सुनिश्चित किया जाता है, बुलबुले-प्रेरित द्रव प्रवाह का विश्लेषण फ्लोरोसेंट माइक्रोपार्टिकल्स के साथ तरल माध्यम को सीडिंग करके संभव है, जो एक पतली लेजर शीट द्वारा प्रकाश में है। बुलबुला इंटरफ़ेस के आसपास के क्षेत्र में ठोस माइक्रोपार्टिकल्स की गति को रिकॉर्ड करने से प्रेरित द्रव प्रवाह30 के पैटर्न की पहचान करने की अनुमति मिलती है। बुलबुला आकार दोलनों के ट्रिगर का समग्र सिद्धांत, जिससे समय-स्थिर द्रव प्रवाह होता है, चित्र 2 में चित्रित किया गया है।
निम्नलिखित प्रोटोकॉल में, हम सहवास तकनीक के माध्यम से स्थिर बुलबुला आकार दोलन बनाने के लिए आवश्यक चरणों को रेखांकित करते हैं और द्रव प्रवाह के माप का वर्णन करते हैं। इसमें ध्वनिक उत्तोलन प्रणाली का डिजाइन, ध्वनिक अंशांकन, बुलबुला न्यूक्लियेशन और सहवास तकनीक, बुलबुला इंटरफ़ेस गतिशीलता और आसपास के द्रव प्रवाह का माप और छवि प्रसंस्करण शामिल हैं।
Protocol
Representative Results
Discussion
प्रस्तुत प्रक्रिया में स्थिर-अवस्था, समरूपता-नियंत्रित बुलबुला आकार दोलनों को ट्रिगर करने के लिए बुलबुला सहवास का उपयोग करना शामिल है, जिससे इन दोलनों द्वारा प्रेरित दीर्घकालिक द्रव प्रवाह का अध्यय?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
यह काम ल्योन विश्वविद्यालय (ANR-10-LABX-0060 / ANR-11-IDEX-0007) के LabEx CeLyA द्वारा समर्थित था।
Materials
| Aspherical lens | Thorlabs | AL4050 | Lens of focus 40 mm |
| Continuous wave laser source | CNI | MLL6FN | DPSS laser of wavelength 532nm, energy 400 mW |
| Cylindrical plano-concave lens | Thorlabs | LJ1277L1-A | lens of focus -25?4mm |
| Cylindrical plano-concave lens | Thorlabs | LK1900L1 | lens of focus 250 mm |
| Fluorescent particles | Duke Scientific | R700 | Red polymer fluorescent microspheres |
| Function generator | Agilent | HP33120 | Generator of function feeding the ultrasound transducer |
| High-speed camera | Vision Research | Phantom v12.0 | High-speed recording up to 1 Mfps |
| Liquid medium | Carlo Erba | Water for analysis | Demineralized, undegassed water |
| Multiphysics software | Comsol | None | Softwate for simulating the acoustic field of the levitation chamber |
| Nd:Yag pulsed laser | New Wave Research | Solo III-15 | 5 ns pulse duration, λ=532 nm, 3.5 mm beam diameter, up to 50 mJ |
| Plano-concave lens | Thorlabs | N-BK7 | lens of focus 125 mm |
| Spherical concave lens | Thorlabs | N-SF11 | Bi-concave lens of focus -25mm |
| Ultrasound transducer | SinapTec | Custom-made | Nominal frequency 31kHz, active area 35mm diameter |
| Visualization software | NIH | ImageJ | Software for image processing and analysis in Java |
| XY Linear stage | Newport | M-406 | Displacement stage with micrometric screw |
| Z-axis linear stage | Edmund Optics | 62-299 | Vertical displacement stage with micrometric screw |
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