En stor dyremodell for akutt nyreskade ved midlertidig bilateral nyrearterie okklusjon
Summary
Denne studien presenterer en svært reproduserbar stor dyremodell av nyre iskemi-reperfusjonsskade i svin ved hjelp av midlertidig perkutan bilateral ballongkateter okklusjon av nyrearteriene i 60 min og reperfusjon i 24 timer.
Abstract
Akutt nyreskade (AKI) er forbundet med høyere risiko for sykelighet og dødelighet postoperativt. Iskemi-reperfusjonsskade (IRI) er den vanligste årsaken til AKI. For å etterligne dette kliniske scenariet presenterer denne studien en svært reproduserbar stor dyremodell av nyre-IRI i svin ved hjelp av midlertidig perkutan bilateral ballongkateter okklusjon av nyrearteriene. Nyrearteriene er okkludert i 60 minutter ved å introdusere ballongkateterene gjennom lår- og karotisarterien og føre dem inn i den proksimale delen av arteriene. Jodkontrast injiseres i aorta for å vurdere eventuell opacifisering av nyrekarene og bekrefte suksessen til arterie okklusjonen. Dette bekreftes videre ved sammenslåing av pulsbølgeformen på spissen av ballongkateteret. Ballongene deflateres og fjernes etter 60 min bilateral nyrearterie okklusjon, og dyrene får lov til å gjenopprette i 24 timer. På slutten av studien øker plasmakreatinin og blod urea nitrogen betydelig, mens eGFR og urinutgangen reduseres betydelig. Behovet for jodkontrast er minimalt og påvirker ikke nyrefunksjonen. Bilateral nyrearterie okklusjon etterligner bedre det kliniske scenariet for perioperativ nyrehyperfusjon, og den perkutane tilnærmingen minimerer virkningen av den inflammatoriske responsen og risikoen for infeksjon sett med en åpen tilnærming, for eksempel en laparotomi. Evnen til å skape og reprodusere denne klinisk relevante svinemodellen letter den kliniske oversettelsen til mennesker.
Introduction
Akutt nyreskade (AKI) er en vanlig diagnostisert tilstand blant kirurgiske pasienter forbundet med betydelig sykelighet ogdødelighet 1,2. Tilgjengelige data viser at AKI kan påvirke selv halvparten av alle innlagte pasienter over hele verden og fører til 50 % dødelighet hos pasienter påintensivavdelingen 1,3. Til tross for sin høye utbredelse forblir nåværende AKI-terapi begrenset til forebyggende strategier, for eksempel væskehåndtering og dialyse. Derfor er det en løpende interesse i å utforske alternative terapier for AKI4,5,6.
AKI er vanligvis klassifisert i pre-nyre, iboende og post-nyre basert på sin etiologi4,5,6. Flertallet av kirurgiske pasienter med AKI er forbundet med pre-nyre årsaker på grunn av hypovolemi, noe som resulterer i iskemi-reperfusjonsskade (IRI) av nyrene2. Klinisk sett reduseres urinproduksjonen, og kreatininnivået øker på grunn av nedsatt nyrefunksjon. Nyrene er et høyt metabolsk organ og utsatt for iskemi. En svært reproduserbar stor dyremodell av nyre-IRI er nødvendig for å få et bedre innblikk i AKI-patofysiologien og dens potensielle terapeutiske tilnærminger5.
For å etterligne det kliniske scenariet av nyrehyperfusjon peri-operativt, anses en modell av bilateral nyrearterie okklusjon egnet. Tidligere beskrevne modeller som innebærer ensidig nyrearterie okklusjon med eller uten reseksjon av den kontralaterale nyre gir ikke tilstrekkelig klinisk anvendbarhet7,8. Selv om disse modellene er tilstrekkelige for å forårsake AKI, ligner de ikke kliniske scenarier i det virkelige liv verken når det gjelder type eller varighet av skade.
Målet med dette papiret er å presentere en svinemodell av perkutan bilateral midlertidig okklusjon av nyrearteriene ved ballongkateter okklusjon under angiografi. Bilateral nyrearterie okklusjon etterligner det kliniske scenariet for nyrehyperfusjon, etterfulgt av etterfølgende fjerning av ballongen for reperfusjon9,10. De tekniske trinnene er beskrevet, inkludert kateterisering, kateterveiledning, angiografi og hemodynamisk overvåking. Denne metoden tillater ikke bare en svært kontrollert og replikerbar okklusjon av nyrearteriene, men den perkutane tilnærmingen minimerer virkningen av den inflammatoriske responsen ved å begrense mengden fornærmelse mot kroppen sammenlignet med en åpen tilnærming.
Protocol
Representative Results
Discussion
AKI er en vanlig klinisk lidelse som påvirker opptil 50% av innlagte voksne pasienter over hele verden6,12. En klinisk relevant dyremodell er nødvendig for å undersøke sykdommens patofysiologi og potensielle terapeutiske mål ytterligere. Selv om det er flere murine modeller som replikerer AKI, etterligner disse ikke helt sine respektive kliniske scenarier og anatomien til den menneskelige nyre. Denne studien foreslår en klinisk relevant svinemodell for å t…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi vil takke Dr. Arthur Nedder for hans hjelp og veiledning. Dette arbeidet ble støttet av Richard A. og Susan F. Smith President’s Innovation Award, Michael B. Klein and Family, The Sidman Family Foundation, Michael B. Rukin Charitable Foundation, Kenneth C. Griffin Charitable Research Fund og The Boston Investment Council.
Materials
| 0.9% sodium chloride injection, usp, 100 ml viaflex plastic container | Baxter | 2B1302 | For animal hydration |
| Agent contrast 100.0ml injection media btl ioversal 74% | CARDINAL HEALTH | 133311 | For visualizing the vasculature |
| Bard Bardia Closed System Urinary Drainage Bag | BARD Inc | 802001 | For urine collection |
| BD Vacutainer K2 EDTA | BD | 367841 | For blood sample storage |
| BD Vacutainer Lithium Heparin | BD | 366667 | For blood sample storage |
| Betadine | Henry Schein | 6906950 | For skin disinfection |
| Bookwalker retractor | Codman | For skin retraction | |
| Bupivacaine 0.25% | Hospira | Administer at incision site for analgesia | |
| Buprenorphine SR | Zoo Pharm | 10mg/ml bottle, Dose: 0.2mg/kg SC | |
| Cath angio 5.0 Fr x100.0 cm 0.038 in JR4 | MERIT MEDICAL SYSTEM INC | 7523-21 | For identification of the renal arteries |
| Cuffed endotracheal tube | Emdamed | To establish a secure airway for the duration of the operation | |
| EKG Medtronics- Physiocontrol LifePak 20 Oxygen saturation monitor | GE Healthcare Madison WI | For oxygen saturation monitoring | |
| Encore 26 inflator | BOSTON SCIENTIFIC | 710113 | For inflating the balloon catheters |
| Ethanol 95% (Ethyl alcohol) | Henry Schein | For skin disinfection | |
| Fentanyl patch | Mylan | Dose: 25-50mcg/hr, TD | |
| Gold silicone coated Foley | TELEFLEX MEDICAL INC | 180730160 | For urine collection |
| Heparin sodium | LEO Pharma A/S | Dose: 200 IU/kg IV | |
| i33 ultrasound machine | Phillips | Use ultrasonographic guidance for femoral catherization if necessary | |
| Inqwire diagnostic guide wire – 0.035" (0.89 mm) – 260 cm (102") – 1.5 mm j-tip | MERIT MEDICAL SYSTEM INC | 6609-33 | For guiding the balloon catheters to the renal arteries |
| Intravenous catheter, size 20 gauge | Santa Cruz Biotechnology | Inc SC-360097 | For fluid administration |
| Isoflurane | Patterson Veterinary Supply, Inc. | 21283620 | Dose: 3%, INH |
| Metzenbaum blunt curved 14.5 cm – 5(3/4)" | Rudolf Medical | RU-1311-14M | For tissue dissection and cutting |
| Neonatal disposable transducer kit with 30ml/hr flush device and double 4-way stopcocks for continuous monitoring | Argon Medical | 041588505A | For pressure measurement |
| Powerflex pro PTA dilatation catheter 6 x 20 mm – shaft length (135cm) | CARDINAL HEALTH | 4400602X | For occlusion of the renal arteries |
| Pressure monitoring lines mll/mll – 12" clear, mll/mll | Smiths Medical | B1571/MX571 | For pressure measurement |
| Procedure pack | Molnlycke Health Care | 97027809 | Surgical drape, gauze pads, syringes, beaker etc |
| Protamine | Henry Schein | 1044148 | For heparin reversal |
| Scalpel blade – size #10 | Cardinal Health (Allegiance) | 32295-010 | For the skin incisions |
| Stopcock iv 4 way lrg bore rotg male ll adptr strl | Peoplesoft | 1550 | For connecting tubings |
| Straight lateral retractor | Codman | For skin retraction | |
| Suture perma hnd 18in 2-0 braid silk blk | CARDINAL HEALTH 1 | A185H | For suturing incision site and securing catheters |
| Syringe contrast injection 10ml fixed male luer red | MERIT MEDICAL SYSTEM INC | MSS111-R | To administer the contrast agent |
| Syringe medical 60ml ll plst strl ltx free disp | CARDINAL HEALTH 1 | BF309653 | For urine collection and flushing of the angiocath |
| Tilzolan (tiletamine/zolazepam) | Patterson Veterinary Supply, Inc. | 07-893-1467 | Dose: 4-6 mg/kg, IM |
| Xylazine | Putney, INC | Dose: 1.1-2.2 mg/kg, IM |
Referências
- Ali Pour, P., Kenney, M. C., Kheradvar, A. Bioenergetics consequences of mitochondrial transplantation in cardiomyocytes. Journal of the American Heart Association. 9 (7), 014501 (2020).
- Giraud, S., Favreau, F., Chatauret, N., Thuillier, R., Maiga, S., Hauet, T. Contribution of large pig for renal ischemia-reperfusion and transplantation studies: The Preclinical Model. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011, 14 (2011).
- Amdisen, C., et al. Testing Danegaptide effects on kidney function after ischemia/reperfusion injury in a new porcine two week model. PLoS ONE. 11 (10), 1-13 (2016).
- Bhargava, P., Schnellmann, R. G. Mitochondrial energetics in the kidney. Nature Reviews Nephrology. 13 (10), 629-646 (2017).
- Bonventre, J. V., Weinberg, J. M. Recent advances in the pathophysiology of ischemic acute renal failure. Journal of the American Society of Nephrology. 14 (8), 2199-2210 (2003).
- Case, J., Khan, S., Khalid, R., Khan, A. Epidemiology of Acute Kidney Injury in the Intensive Care Unit. Critical Care Research and Practice. 2013, 9 (2013).
- Jabbari, H., et al. Mitochondrial transplantation ameliorates ischemia/reperfusion-induced kidney injury in rat. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. 1866 (8), 165809 (2020).
- Malagrino, P. A., et al. Catheter-based induction of renal ischemia/reperfusion in swine: Description of an experimental model. Physiological Reports. 2 (9), 1-13 (2014).
- Freeman, R. V., et al. Nephropathy requiring dialysis after percutaneous coronary intervention and the critical role of an adjusted contrast dose. American Journal of Cardiology. 90 (10), 1068-1073 (2002).
- Gasthuys, E., et al. Postnatal maturation of the glomerular filtration rate in conventional growing piglets as potential juvenile animal model for preclinical pharmaceutical research. Frontiers in Pharmacology. 8 (431), 1-7 (2017).
- Doulamis, I. P., et al. Mitochondrial transplantation by intra-arterial injection for acute kidney injury. American Journal of Physiology – Renal Physiology. 319 (3), 403-413 (2020).
- Rewa, O., Bagshaw, S. M. Acute kidney injury-epidemiology, outcomes and economics. Nature Reviews Nephrology. 10 (4), 193-207 (2014).
- Grossini, E., et al. Levosimendan Protection against Kidney Ischemia/Reperfusion Injuries in Anesthetized Pigs. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 342 (2), 376-388 (2012).
- Laskey, W. K., et al. Volume-to-creatinine clearance ratio. A pharmacokinetically based risk factor for prediction of early creatinine increase after percutaneous coronary intervention. Journal of the American College of Cardiology. 50 (7), 584-590 (2007).
