इस प्रोटोकॉल का उद्देश्य ओपन-सोर्स सॉफ़्टवेयर का उपयोग करके छोटे-अणु संरचना पुस्तकालयों को कुशलतापूर्वक उत्पन्न और क्यूरेट करना है।
आणविक संरचनाओं की संपूर्ण पीढ़ी में कई रासायनिक और जैव रासायनिक अनुप्रयोग हैं जैसे कि दवा डिजाइन, आणविक डेटाबेस निर्माण, वैकल्पिक जैव रसायनों की खोज, और कई और अधिक। गणितीय रूप से बोलते हुए, ये रासायनिक बाधाओं के साथ ग्राफ जनरेटर हैं। क्षेत्र में, वर्तमान में सबसे कुशल जनरेटर (एमओएलजीईएन) एक वाणिज्यिक उत्पाद है, जो इसके उपयोग को सीमित करता है। इसके लिए वैकल्पिक, एक और आणविक संरचना जनरेटर, मेगेन, मोलजेन की तुलना में दक्षता के साथ एक हालिया ओपन-सोर्स टूल है और उपयोगकर्ताओं के लिए नई सुविधाओं को जोड़कर अपने प्रदर्शन को बढ़ाने की क्षमता है। अनुसंधान क्षेत्रों में से एक जो इस विकास से लाभ उठा सकता है वह खगोल जीव विज्ञान है; संरचना जनरेटर शोधकर्ताओं को वैकल्पिक जैव रसायन के लिए कम्प्यूटेशनल संभावनाओं के साथ प्रयोगात्मक डेटा को पूरक करने की अनुमति देते हैं। यह प्रोटोकॉल खगोल जीव विज्ञान में संरचना पीढ़ी के लिए एक उपयोग के मामले का विवरण देता है, अर्थात् अल्फा-एमिनो एसिड पुस्तकालयों की पीढ़ी और क्यूरेशन। ओपन-सोर्स संरचना जनरेटर और केमिनफोर्मेटिक्स टूल का उपयोग करके, यहां वर्णित प्रथाओं को किसी भी शोध प्रश्न के लिए रासायनिक संरचना पुस्तकालयों के कम लागत वाले निर्माण और क्यूरेशन के लिए खगोल जीव विज्ञान से परे लागू किया जा सकता है।
आणविक संरचना पीढ़ी संपूर्ण ग्राफ पीढ़ी की सामान्य समस्या के व्यावहारिक अनुप्रयोग के रूप में कार्य करती है; कई नोड्स (परमाणु) और उनकी कनेक्टिविटी पर बाधाओं को देखते हुए (जैसे, वैलेंस, बॉन्ड बहुलता, वांछित/अवांछित उपसंरचनाएं), कितने जुड़े रेखांकन (अणु) संभव हैं? संरचना जनरेटर ने दवा की खोज और दवा विकास में व्यापक अनुप्रयोग देखा है, जहां वे सिलिको स्क्रीनिंग के लिए उपन्यास संरचनाओं के विशाल पुस्तकालय बना सकते हैं1.
पहला संरचना जनरेटर, कोनजेन, कार्बनिक रसायन विज्ञान में पहली कृत्रिम बुद्धिमत्ता परियोजना के लिए विकसित किया गया था, डीएनडीआरएल2 (डेंड्रिटिक एएलगोरिथम के लिए छोटा)। साहित्य में डेंड्राल के कई सॉफ्टवेयर उत्तराधिकारियों की सूचना दी गई थी; हालाँकि, उनमें से सभी को बनाए रखा या कुशल नहीं किया गया था। वर्तमान में,मोलजेन 3 अत्याधुनिक आणविक संरचना जनरेटर है। दुर्भाग्य से अधिकांश संभावित उपयोगकर्ताओं के लिए, यह बंद स्रोत है और लाइसेंस शुल्क की आवश्यकता होती है। इस प्रकार, एक कुशल ओपन-सोर्स संरचना जनरेटर की आवश्यकता है जो आसानी से विशिष्ट अनुप्रयोगों के अनुकूल हो सके। एक कुशल संरचना जनरेटर के लिए एक चुनौती संयोजन विस्फोट का प्रबंधन कर रही है; जैसे-जैसे आणविक सूत्र का आकार बढ़ता है, रासायनिक खोज स्थान का आकार तेजी से बढ़ता है। एक हालिया समीक्षा आगे आणविक संरचना पीढ़ी 4 के इतिहास और चुनौतियों कीपड़ताल करती है।
2021 से पहले, समानांतर अणु जनरेटर (पीएमजी) 5 सबसे तेज़ ओपन-सोर्स संरचना जनरेटर था, लेकिन यह अभी भी परिमाण के आदेशों से एमओएलजीईएन की तुलना में धीमा था। मेजेन6 पीएमजी की तुलना में लगभग 47 गुना तेज है और मोलजेन की तुलना में लगभग 3 गुना धीमा है, जिससे मेजेन सबसे तेज़ और सबसे कुशल ओपन-सोर्स संरचना जनरेटर उपलब्ध है। अधिक विस्तृत तुलना और बेंचमार्किंग परीक्षण मेजेन6 को पेश करने वाले पेपर में पाए जा सकते हैं। कार्यक्रम की एक प्रमुख विशेषता विहित संरचनाओं के लिए इसका लेक्सिकोग्राफिकल ऑर्डरिंग-आधारित परीक्षण है, जो श्रियर-सिम्स7 एल्गोरिथ्म पर आधारित एक व्यवस्थित ग्राफ-पीढ़ी विधि है। सॉफ्टवेयर को आसानी से अन्य परियोजनाओं में एकीकृत किया जा सकता है और उपयोगकर्ताओं की जरूरतों के लिए बढ़ाया जा सकता है।
मोलजेन और पीएमजी की तरह, मेगेन एक उपयोगकर्ता-परिभाषित आणविक सूत्र लेता है और उस सूत्र के लिए संभव सभी संरचनाएं उत्पन्न करता है। उदाहरण के लिए, यदि कोई उपयोगकर्ता सूत्र सी5एच12 के साथ मेजेन चलाता है, तो मेगेन पांच कार्बन परमाणुओं और बारह हाइड्रोजन परमाणुओं से युक्त सभी संभावित संरचनाओं को उत्पन्न करेगा। अपने ओपन-सोर्स समकक्ष पीएमजी के विपरीत, मेगेन “फजी” आणविक सूत्रों को भी समायोजित कर सकता है जो प्रत्येक तत्व की गिनती के लिए असतत संख्याओं के बजाय अंतराल का उपयोग करते हैं। उदाहरण के लिए, यदि कोई उपयोगकर्ता सूत्र सी5-7 एच12-15 के साथ मेजेन चलाता है, तो मेजेन सभी संभावित संरचनाओं को उत्पन्न करेगा जिसमें पांच और सात कार्बन परमाणु और बारह और पंद्रह हाइड्रोजन परमाणु होते हैं, जिससे परमाणु रचनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ संरचनाओं की सरल पीढ़ी की अनुमति मिलती है।
एस्ट्रोबायोलॉजी एक ऐसा क्षेत्र है जो आणविक संरचना जनरेटर से लाभ उठा सकता है। खगोल जीव विज्ञान में एक लोकप्रिय विषय पृथ्वी पर सभी मौजूदा जीवन द्वारा साझा अमीनो एसिड वर्णमाला का विकास है। लास्ट यूनिवर्सल कॉमन पूर्वज (एलयूसीए) की परिभाषित विशेषताओं में से एक प्रोटीन निर्माण 8,9 के लिए बीस आनुवंशिक रूप से कोडित अमीनो एसिड का उपयोग है। कई क्षेत्रों में काम के मेटा-विश्लेषण के आधार पर 10,11,12, इनमें से लगभग 10 अमीनो एसिड (ग्ली, अला, वैल, एएसपी, ग्लू, सेर, थ्र, ल्यू, इले, प्रो) अजैविक परिस्थितियों में आसानी से बनते हैं और संभवतः पूर्व-लुका जीवों के अमीनो एसिड वर्णमाला बनाते हैं। समय के साथ, विभिन्न संरचनात्मक और कार्यात्मक आवश्यकताओं के जवाब में इस “प्रारंभिक” वर्णमाला का विस्तार किया गया था। उदाहरण के लिए, मूसमैन13 की एक हालिया समीक्षा का दावा है कि आनुवंशिक रूप से कोडित अमीनो एसिड (अर्थात् मेट, टायर और टीआरपी) के हालिया सदस्यों के अलावा प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के इंट्रासेल्युलर प्रसार को रोककर ऑक्सीजन समृद्ध वातावरण में जीवित रहने की अनुमति दी गई है।
विश्लेषणात्मक रसायन विज्ञान तकनीकों का एक बढ़ता हुआ सूट अमीनो एसिड संरचनाओं में अंतर्दृष्टि की अनुमति देता है जो अजैविक परिस्थितियों में बन सकते हैं। सिमकस और अन्य लोगों द्वारा हाल ही में की गई समीक्षा14 उल्कापिंडों में कई कार्बनिक यौगिकों का पता लगाने के लिए उपयोग की जाने वाली विधियों का विवरण देती है, साथ ही प्रारंभिक पृथ्वी वातावरण15,16,17 के इन विट्रो सिमुलेशन से कार्बनिक यौगिकों का भी विवरण देती है। रासायनिक संरचनाओं की व्यवस्थित पीढ़ी शोधकर्ताओं को इंस्ट्रूमेंटेशन के माध्यम से पता लगाए गए कार्बनिक यौगिकों से परे पता लगाने की अनुमति देती है, विश्लेषणात्मक रसायन विज्ञान द्वारा पहचाने गए संरचनात्मक “द्वीपों” के आसपास संरचनात्मक स्थान को आबाद करती है। “प्रारंभिक” अमीनो एसिड के मामले में, यह व्यवस्थित संरचना पीढ़ी उन संरचनाओं की खोज को सीमित किए बिना प्रारंभिक जीवन के लिए उपलब्ध संभावित प्रोटीन रसायन विज्ञान दिखाती है जिन्हें अजैविक संश्लेषण स्थितियों के तहत प्रयोगात्मक रूप से पता लगाया गया है। ओपन-सोर्स केमिनफॉरेटिक्स टूलकिट और मेजेन जैसे कुशल संरचना जनरेटर के साथ, उपन्यास रासायनिक संरचना पुस्तकालयों का निर्माण और अन्वेषण अब पहले से कहीं अधिक आसान है और जीवन के वैकल्पिक रसायन विज्ञान में अधिक विस्तृत जांच का मार्गदर्शन कर सकता है।
“प्रारंभिक” अमीनो एसिड की एक विशेषता सल्फर की कमी है। पहले उल्लिखित मेटा-विश्लेषण आम तौर पर सल्फर युक्त कोडित अमीनो एसिड (सिस और मेट) को आनुवंशिक कोड में अपेक्षाकृत देर से जोड़ते हैं, उल्कापिंडों और स्पार्क ट्यूब प्रयोगों में सल्फर युक्त अमीनो एसिड की कमी से समर्थित निष्कर्ष। हालांकि, धूमकेतु और उल्कापिंड22 में ऑर्गेनोसल्फर यौगिकों का आसानी से पता लगाया जाता है, और एच2एस गैस का उपयोग करके स्पार्क ट्यूब प्रयोगों के पुनर्विश्लेषण में अमीनो एसिड और सल्फर16 युक्त अन्य कार्बनिक यौगिक पाए जाते हैं। वैकल्पिक अमीनो एसिड वर्णमाला पर विचार करते समय, सल्फर में समृद्ध एक खोज के लायक है।
उपरोक्त प्रोटोकॉल में, संरचना पीढ़ी और उपसंरचना फ़िल्टरिंग को महत्वपूर्ण कदम माना जाता है; तैयार संरचना पुस्तकालय की संरचना के आधार पर, एक शोधकर्ता को केवल उन दो चरणों को करने की आवश्यकता हो सकती है। अतिरिक्त कार्यों के लिए निर्देश और सॉफ्टवेयर (स्यूडोटॉम प्रतिस्थापन और उपसंरचनाओं के अलावा (इस मामले में, एमिनो एसिड कैपिंग)) अधिक प्रासंगिक वर्णनकर्ता गणना के लिए शामिल हैं (कैपिंग यह सुनिश्चित करता है कि एक्सएलओजीपी गणना साइडचेन से प्रभावित होती है न कि रीढ़ की हड्डी अमीन या कार्बोक्सिल समूह) और एक स्यूडोएटम के उपयोग के माध्यम से तेजी से संरचना पीढ़ी, जिसकी चर्चा नीचे अधिक विस्तार से की गई है। इसके अतिरिक्त, वर्णनकर्ता गणना उत्पन्न संरचनाओं की विविधता की कल्पना करने और तैयार पुस्तकालयों में सल्फर संवर्धन के प्रभावों की तुलना करने के एक आसान तरीके के रूप में यहां की जाती है।
जबकि पीएडीईएल-डिस्क्रिप्टर हजारों आणविक गुणों की गणना कर सकता है, आणविक मात्रा (गणना वैन डेर वाल्स वॉल्यूम के रूप में) और विभाजन गुणांक (एक्सएलओजीपी के रूप में) का उपयोग यहां दो अलग-अलग कारणों से किया गया था। सबसे पहले, ये दो वर्णनकर्ता आणविक गुणों (आकार और हाइड्रोफोबिसिटी, क्रमशः) को मापते हैं जो अधिकांश रसायनज्ञों और जीवविज्ञानियों से परिचित हैं। दूसरा, अमीनो एसिड के मामले में, ये दो गुण महत्वपूर्ण हैं। दशकों से, अमीनो एसिड आकार और हाइड्रोफोबिसिटी प्रोटीन तह23 के थर्मोडायनामिक्स को प्रभावित करने के लिए जाने जाते थे। ये दो गुण अमीनो एसिड प्रतिस्थापन आवृत्तियों को समझाने में मदद करते हैं जो प्रोटीन विकास को समझने के लिए अभिन्न अंग रहेहैं 24.
उपरोक्त उदाहरण से पता चलता है कि, अध्ययन किए गए दो वर्णनकर्ताओं (आणविक मात्रा और हाइड्रोफोबिसिटी) में, कार्बन और दो हाइड्रोजन के लिए एक द्विभाजक सल्फर को प्रतिस्थापित करने से महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं होते हैं। सल्फर प्रतिस्थापन (चित्रा 3) से औसत आणविक मात्रा में मामूली, महत्वहीन वृद्धि को सल्फर के बड़े सहसंयोजक त्रिज्या (~ 103 बजे) के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है, या तो एसपी3 (~ 75 बजे) या एसपी2 (~ 73 बजे) कार्बन25 की तुलना में। इसी तरह, सल्फर प्रतिस्थापन का मतलब एक्सएलओजीपी (चित्रा 4) पर न्यूनतम प्रभाव पड़ता है। सबसे बड़ा प्रभाव वीएआईएल और VAIL_S पुस्तकालयों के बीच था, संभवतः वीएआईएल लाइब्रेरी के संयोजन के कारण विशेष रूप से हाइड्रोफोबिक (साइडचेन केवल हाइड्रोकार्बन हैं) और सल्फहाइड्रील समूह मिथाइल समूहों की तुलना में बहुत अधिक अम्लीय हैं जो वे प्रतिस्थापित करेंगे। सल्फर प्रतिस्थापन का न्यूनतम प्रभाव चित्रा 2 में स्पष्ट है, जहां सल्फर प्रतिस्थापन के साथ पुस्तकालय सल्फर प्रतिस्थापन के बिना अनुरूप पुस्तकालयों के समान रासायनिक स्थान पर कब्जा करते हैं।
संरचनाओं की संख्या में कमी (चित्रा 5 ए) और स्यूडोएटम का उपयोग करते समय उन संरचनाओं (चित्रा 5 बी) को उत्पन्न करने के लिए आवश्यक समय आश्चर्यजनक नहीं है। स्यूडोटॉम का उपयोग करने से भारी परमाणुओं की संख्या कम हो जाती है जिन्हें रासायनिक ग्राफ में शामिल करने की आवश्यकता होती है, ग्राफ नोड्स की संख्या को कम करता है और पीढ़ी के समय और संरचनाओं की संख्या में घातीय कमी लाता है। यहां, स्यूडोएटम के रूप में त्रिसंयोजक फास्फोरस की पसंद बुनियादी जैव रसायन (फॉस्फेट समूहों के अनुपस्थित पोस्टट्रांसलेशनल जोड़, आनुवंशिक रूप से कोडित अमीनो एसिड में फास्फोरस नहीं होता है) और परमाणु की वैलेंस से उत्पन्न होती है जो इसे प्रतिस्थापित करेगी (एक त्रिसंयोजक फास्फोरस को आसानी से एक टेट्रावेलेंट कार्बन के साथ प्रतिस्थापित किया जा सकता है जो अकेले दूसरे परमाणु या परमाणुओं के समूह से बंधा होता है)। जबकि स्यूडोएटॉम प्रतिस्थापन के लिए प्रदान किया गया कोड एक त्रिसंयोजक फास्फोरस को एक एलानिन उपसंरचना के साथ बदलने के लिए विशिष्ट है, उपयोगकर्ता विभिन्न स्यूडोएटम या प्रतिस्थापन उपसंरचनाओं के साथ काम करने के लिए कोड को अनुकूलित कर सकते हैं, संभावित रूप से प्रारंभिक संरचना पीढ़ी के दौरान कई स्यूडोएटम का उपयोग करके प्रत्येक स्यूडोएटम को एक बड़े आणविक उपसंरचना के साथ प्रतिस्थापित करते हैं।
मेगेन (और तंत्रिका नेटवर्क जैसे अन्य तरीकों) द्वारा नियोजित संरचना पीढ़ी के तरीकों का उपयोग पहले से ही सिलिको स्क्रीनिंग के लिए यौगिक पुस्तकालयों को उत्पन्न करने के लिए दवा की खोज में किया जाता है; हाल ही में एक समीक्षा4 इन तरीकों पर अधिक विस्तार से चर्चा करती है। चूंकि ये विधियां मुख्य रूप से दवा जैसे अणुओं के निर्माण के लिए अभिप्रेत हैं, अणुओं को उत्पन्न करने की उनकी क्षमता पर कुछ सीमाएं हैं, जैसे कि बनाई गई संरचनाओं को सीमित करने के लिए जैविक या दवा गुणों का उपयोग करना (व्युत्क्रम क्यूएसपीआर / जैसा कि खगोल जीव विज्ञान कार्बनिक यौगिकों की भीड़ पर अधिक ध्यान केंद्रित करता है जो किसी भी अंत उत्पादों या उनके गुणों पर अजैविक रूप से और कम बना सकते हैं, मेगेन की संपूर्ण संरचना पीढ़ी खगोलीय प्रश्नों को संबोधित करने के लिए संरचना पुस्तकालयों को बनाने के लिए आदर्श है। यहां वर्णित सबस्ट्रक्चर फ़िल्टरिंग का दृष्टिकोण (बाहरी कार्यक्रम के माध्यम से संरचना पीढ़ी के बाद किया जाता है) प्रतियोगी कार्यक्रम एमओएलजीईएन से अलग है जिसमें संरचना पीढ़ी के दौरान मोलजेन की सबस्ट्रक्चर फ़िल्टरिंग होती है। जैसा कि मेजेन ओपन-सोर्स है, न केवल मोलजेन की लाइसेंसिंग लागत के कारण यह मोलजेन की तुलना में अधिक सुलभ है, बल्कि व्यक्ति संरचना पीढ़ी के दौरान सबस्ट्रक्चर फ़िल्टरिंग जैसी नई सुविधाओं को लागू कर सकते हैं।
जैसा कि लिखा गया है, यहां वर्णित प्रोटोकॉल अपेक्षाकृत छोटे अल्फा-अमीनो एसिड के पुस्तकालयों को उत्पन्न करने और क्यूरेट करने पर केंद्रित है। विभिन्न पुस्तकालयों को उत्पन्न करने के लिए, उपयोगकर्ता MAYGEN को विभिन्न आणविक सूत्र दे सकते हैं, अधिकतम अनुमत रिंग आकार और बॉन्ड वैलेंस को बदलकर सबस्ट्रक्चर फ़िल्टरिंग बदल सकते हैं, या सबस्ट्रक्चर पैटर्न को जोड़ने या हटाने के लिए गुडलिस्ट और बैडलिस्ट फ़ाइलों को संपादित कर सकते हैं। प्रोटोकॉल संशोधन जिसमें परमाणुओं और उप-संरचनाओं को जोड़ने या प्रतिस्थापित करने के तरीके को बदलना शामिल है (स्यूडोएटॉम प्रतिस्थापन और आणविक कैपिंग) संभव हैं लेकिन संशोधित संरचनाओं में गलत वैलेंस के बारे में आरडीकिट त्रुटियों से बचने के लिए वैलेंस प्रतिबंधों पर अधिक ध्यान देने की आवश्यकता होगी।
ऊपर विस्तृत प्रोटोकॉल छोटे अल्फा-अमीनो एसिड के लिए डिज़ाइन किया गया है। हालांकि, सामान्य प्रारूप (स्यूडोएटम का उपयोग करके व्यापक संरचना पीढ़ी, उपसंरचना फ़िल्टरिंग और आणविक संशोधनों के बाद) छोटे अमीनो एसिड से परे यौगिकों के लिए अत्यधिक लचीला है। यहां तक कि खगोल जीव विज्ञान में, एमओएलजीईएन का उपयोग करके एक समान हालिया प्रक्रिया का उपयोग न्यूक्लिक एसिड26 के संवैधानिक आइसोमर्स की जांच के लिए किया गया था। ऊपर वर्णित उपकरणों के अलावा, मेजेन को अन्य ओपन-सोर्स केमिनफॉर्मेटिक्स टूल के साथ जोड़ा जा सकता है ताकि उपन्यास रासायनिक संरचनाओं को बनाने और विश्लेषण करने के लिए अनुसंधान क्षेत्रों की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए सस्ती और सुलभ बनाया जा सके।
The authors have nothing to disclose.
मई कार्ल-ज़ीस-फाउंडेशन द्वारा वित्त पोषण को स्वीकार करता है। सभी आंकड़े माइक्रोसॉफ्ट एक्सेल का उपयोग करके उत्पन्न किए गए थे।
conda v. 4.10.3 | https://www.anaconda.com/products/individual | ||
Java 17 | https://java.com/en/download/help/download_options.html | ||
MAYGEN v. 1.8 | https://github.com/MehmetAzizYirik/MAYGEN/releases | ||
PaDEL-Descriptor v. 2.21 | http://www.yapcwsoft.com/dd/padeldescriptor/ | ||
python v. 3.7.11 | included in Anaconda environment | ||
RDKit v. 2020.09.1.0 | https://www.rdkit.org/docs/Install.html, or installed via conda: https://anaconda.org/rdkit/rdkit | ||
*These specific versions were used for this manuscript; user can obtain more recent versions if available. |