Ett förfarande för att studera stressinducerat återfall av heroinsökande efter straffpålagd avhållsamhet
Summary
Ett förfarande som visar ett robust akut matbristinducerat återfall till heroinsökande efter straffutdömd avhållsamhet beskrivs. En straffutdömd avhållsamhetsmodell implementerades framgångsrikt med hjälp av sök- och ta-kedjeschemat för heroin-självadministration. Heroinsökande tester utförs sedan efter 24 timmars matbriststress.
Abstract
Det straffinförda avhållsamhetsförfarandet modellerar den självpåtagna avhållsamhet som människor initierar på grund av de negativa konsekvenserna i samband med droganvändning. Denna modell har implementerats i experiment med olika typer av missbruksämnen som metamfetamin, kokain och alkohol. Straffinducerad avhållsamhet hos herointränade djur har dock inte påvisats. Dessutom är akut stress en viktig utlösare för återfall hos människor och djurmodeller. Det har tidigare visats att akut livsmedelsbrist på ett kraftfullt sätt ledde till återinförande av utsläckt kokain och heroinsökande. Det förfarande som beskrivs här kan användas för att bedöma effekterna av akut stressexponering på heroinsökande efter straffpåföljd avhållsamhet. Totalt 8 råttor implanterades med kroniska intravenösa (i.v.) katetrar och tränades för att självadministrera heroin (0,1 mg/kg/infusion) i 18 dagar enligt ett sök-ta-kedjat schema. Genom att fylla i söklänken fick man tillgång till take spaken, som parades ihop med en heroininfusion. Sökspaken programmerades med ett variabelt intervall 60 schema för förstärkning (VI60), och tagspaken programmerades med ett armeringsschema med fast förhållande 1 (FR1). Efter självadministrationsutbildning levererades en mild fotchock på 30% av de färdiga söklänkarna istället för förlängningen av tagspaken. Fotchockintensiteten ökades med 0,1 mA per daglig session från 0,2 mA till 1,0 mA. Heroinsökande tester utfördes efter 24 timmar av matbrist (FD) eller mättade tillstånd. Råttor under akut matbristtillstånd ökade kraftigt heroinsökandet efter straffpåtvingad avhållsamhet.
Introduction
Återfall är det mest utmanande problemet vid behandling av narkotikamissbruk 1,2. Emellertid, endast en handfull farmakologiska behandlingar är godkända för att undvika återfall hos människor3. Den opioidepidemi som Nordamerika för närvarande står inför är ett slående exempel på det, och det kräver att man överväger olika tillvägagångssätt för djurmodeller av återfall till opioider.
Akut stress har visat sig vara en viktig utlösare för återfall hos människor4. En miljöstressfaktor som ofta förknippas med narkotikamissbruk är matbrist. Narkotikamissbrukare väljer ofta att avsätta resurser för att skaffa droger i stället för mat. Kaloriunderskott har visat sig vara korrelerat med högre återfall till cigaretter5 ochalkohol 6 användning. På grund av etiska och praktiska frågor har djurmodeller utvecklats under de senaste decennierna för att underlätta forskning inom området. I djurmodeller har akut matbrist visat sig återinföra släckt heroinsom söker 7. För närvarande baseras de flesta djurmodeller av återfall på avhållsamhetsförfaranden som antingen inte är representativa för mänsklig avhållsamhet (t.ex. utrotningsbaserade modeller) eller endast omfattar den lilla andel narkotikamissbrukare som tvingas avstå på grund av fängelsestraff eller slutenvård (t.ex. modeller för påtvingad avhållsamhet). Den främsta anledningen till att narkotikamissbrukare väljer att avstå är de negativa konsekvenserna av att söka och ta8. Straffpåtvingad avhållsamhet är en djurmodell som efterliknar de negativa konsekvenserna av drogsökande på självpåtagen avhållsamhet hos människor. Denna modell introducerar en aversiv stimulans, t.ex. ett milt fotskalv, med drogsökande eller tagande, vilket leder till att djuret slutar ta drogen frivilligt. Ett annat förfarande som innehåller negativa konsekvenser för läkemedelssökande är den elektriska barriärkonfliktmodellen för drogavhållsamhet och återfall9. Råttan måste korsa en elektrisk barriär för att utföra operant beteende kopplat till läkemedels självadministrering. Modellen användes framgångsrikt för att påvisa frivillig avhållsamhet och återfall till psykostimulantia och opioidläkemedel10,11. Men under det elektriska barriärförfarandet är läkemedelssökande insatser alltid förknippade med en aversiv händelse, till skillnad från det mänskliga tillståndet. Dessutom kan själva läkemedelsanvändningen överlappa med det elektriska fottrycket när djuret återvänder till det säkra området efter infusionen genom att korsa barriären igen.
Straffutdömd avhållsamhet har använts med andra missbruksdroger som kokain 12, alkohol 13, metamfetamin14, remifentanil15, men det tillämpades aldrig på herointränade djur. Modellen har använts för att studera återfall inducerad av priming14 och läkemedelsassocierade ledtrådar16, men den integrerades inte i ett stressinducerat återfallsförfarande. Förfarandet som beskrivs här används för att visa akut matbristinducerad återfall till heroin som söker efter straffpåtvingad avhållsamhet hos hanråttor.
Protocol
Representative Results
Discussion
Det finns två viktiga demonstrationer i detta dokument. Först valideringen av den straffutdömda avhållsamheten med hjälp av sök- och tagkedjan med heroin. För det andra visades det att stressinducerat återfall kunde observeras i ett straffutdömt avhållsamhetsförfarande. Detta är viktiga demonstrationer eftersom (i) Det straffinducerade avhållsamhetsförfarandet närmare efterliknar det mänskliga tillståndet eftersom det resulterar i frivillig avhållsamhet, dvs. inte på grund av utrotning av drogsökande …
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Detta arbete stöddes av Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program (US: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
Referências
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research–some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
- Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
- Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
- Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, 68-77 (2018).
- Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
- Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
- Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
- Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
- Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
- Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians’ perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
- Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
- Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).
