Ett förfarande som visar ett robust akut matbristinducerat återfall till heroinsökande efter straffutdömd avhållsamhet beskrivs. En straffutdömd avhållsamhetsmodell implementerades framgångsrikt med hjälp av sök- och ta-kedjeschemat för heroin-självadministration. Heroinsökande tester utförs sedan efter 24 timmars matbriststress.
Det straffinförda avhållsamhetsförfarandet modellerar den självpåtagna avhållsamhet som människor initierar på grund av de negativa konsekvenserna i samband med droganvändning. Denna modell har implementerats i experiment med olika typer av missbruksämnen som metamfetamin, kokain och alkohol. Straffinducerad avhållsamhet hos herointränade djur har dock inte påvisats. Dessutom är akut stress en viktig utlösare för återfall hos människor och djurmodeller. Det har tidigare visats att akut livsmedelsbrist på ett kraftfullt sätt ledde till återinförande av utsläckt kokain och heroinsökande. Det förfarande som beskrivs här kan användas för att bedöma effekterna av akut stressexponering på heroinsökande efter straffpåföljd avhållsamhet. Totalt 8 råttor implanterades med kroniska intravenösa (i.v.) katetrar och tränades för att självadministrera heroin (0,1 mg/kg/infusion) i 18 dagar enligt ett sök-ta-kedjat schema. Genom att fylla i söklänken fick man tillgång till take spaken, som parades ihop med en heroininfusion. Sökspaken programmerades med ett variabelt intervall 60 schema för förstärkning (VI60), och tagspaken programmerades med ett armeringsschema med fast förhållande 1 (FR1). Efter självadministrationsutbildning levererades en mild fotchock på 30% av de färdiga söklänkarna istället för förlängningen av tagspaken. Fotchockintensiteten ökades med 0,1 mA per daglig session från 0,2 mA till 1,0 mA. Heroinsökande tester utfördes efter 24 timmar av matbrist (FD) eller mättade tillstånd. Råttor under akut matbristtillstånd ökade kraftigt heroinsökandet efter straffpåtvingad avhållsamhet.
Återfall är det mest utmanande problemet vid behandling av narkotikamissbruk 1,2. Emellertid, endast en handfull farmakologiska behandlingar är godkända för att undvika återfall hos människor3. Den opioidepidemi som Nordamerika för närvarande står inför är ett slående exempel på det, och det kräver att man överväger olika tillvägagångssätt för djurmodeller av återfall till opioider.
Akut stress har visat sig vara en viktig utlösare för återfall hos människor4. En miljöstressfaktor som ofta förknippas med narkotikamissbruk är matbrist. Narkotikamissbrukare väljer ofta att avsätta resurser för att skaffa droger i stället för mat. Kaloriunderskott har visat sig vara korrelerat med högre återfall till cigaretter5 ochalkohol 6 användning. På grund av etiska och praktiska frågor har djurmodeller utvecklats under de senaste decennierna för att underlätta forskning inom området. I djurmodeller har akut matbrist visat sig återinföra släckt heroinsom söker 7. För närvarande baseras de flesta djurmodeller av återfall på avhållsamhetsförfaranden som antingen inte är representativa för mänsklig avhållsamhet (t.ex. utrotningsbaserade modeller) eller endast omfattar den lilla andel narkotikamissbrukare som tvingas avstå på grund av fängelsestraff eller slutenvård (t.ex. modeller för påtvingad avhållsamhet). Den främsta anledningen till att narkotikamissbrukare väljer att avstå är de negativa konsekvenserna av att söka och ta8. Straffpåtvingad avhållsamhet är en djurmodell som efterliknar de negativa konsekvenserna av drogsökande på självpåtagen avhållsamhet hos människor. Denna modell introducerar en aversiv stimulans, t.ex. ett milt fotskalv, med drogsökande eller tagande, vilket leder till att djuret slutar ta drogen frivilligt. Ett annat förfarande som innehåller negativa konsekvenser för läkemedelssökande är den elektriska barriärkonfliktmodellen för drogavhållsamhet och återfall9. Råttan måste korsa en elektrisk barriär för att utföra operant beteende kopplat till läkemedels självadministrering. Modellen användes framgångsrikt för att påvisa frivillig avhållsamhet och återfall till psykostimulantia och opioidläkemedel10,11. Men under det elektriska barriärförfarandet är läkemedelssökande insatser alltid förknippade med en aversiv händelse, till skillnad från det mänskliga tillståndet. Dessutom kan själva läkemedelsanvändningen överlappa med det elektriska fottrycket när djuret återvänder till det säkra området efter infusionen genom att korsa barriären igen.
Straffutdömd avhållsamhet har använts med andra missbruksdroger som kokain 12, alkohol 13, metamfetamin14, remifentanil15, men det tillämpades aldrig på herointränade djur. Modellen har använts för att studera återfall inducerad av priming14 och läkemedelsassocierade ledtrådar16, men den integrerades inte i ett stressinducerat återfallsförfarande. Förfarandet som beskrivs här används för att visa akut matbristinducerad återfall till heroin som söker efter straffpåtvingad avhållsamhet hos hanråttor.
Det finns två viktiga demonstrationer i detta dokument. Först valideringen av den straffutdömda avhållsamheten med hjälp av sök- och tagkedjan med heroin. För det andra visades det att stressinducerat återfall kunde observeras i ett straffutdömt avhållsamhetsförfarande. Detta är viktiga demonstrationer eftersom (i) Det straffinducerade avhållsamhetsförfarandet närmare efterliknar det mänskliga tillståndet eftersom det resulterar i frivillig avhållsamhet, dvs. inte på grund av utrotning av drogsökande …
The authors have nothing to disclose.
Detta arbete stöddes av Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program (US: RGPIN-2016-06694).
Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |