यह प्रकाशन लिपिड-आधारित एक्सिपिएंट (एलबीई) की ठोस स्थिति की जांच के लिए सोने के मानकों के रूप में एक्स-रे विवर्तन और अंतर स्कैनिंग कैलोरीमेट्री के आवेदन को दर्शाता है। एलबीई में ठोस-अवस्था परिवर्तन को समझना और उसके दवा उत्पादों के प्रदर्शन पर इसका प्रभाव मजबूत लिपिड-आधारित खुराक रूपों के निर्माण के लिए महत्वपूर्ण कारक है।
लिपिड-आधारित एक्सिपिएंट (एलबीई) कम विषैले, जैव-संगत और प्राकृतिक-आधारित हैं, और उनका आवेदन दवा निर्माण की स्थिरता का समर्थन करता है। हालांकि, प्रमुख चुनौती उनकी अस्थिर ठोस-स्थिति है, जो दवा उत्पाद की स्थिरता को प्रभावित करती है। उनके प्रसंस्करण के लिए लिपिड के महत्वपूर्ण भौतिक गुण – जैसे पिघलने का तापमान और चिपचिपाहट, रियोलॉजी, आदि – उनकी आणविक संरचना और उनकी क्रिस्टलीयता से संबंधित हैं। एडिटिव्स, साथ ही विनिर्माण प्रक्रिया में शामिल थर्मल और यांत्रिक तनाव, लिपिड की ठोस स्थिति को प्रभावित करते हैं और इस प्रकार दवा उत्पादों के प्रदर्शन को प्रभावित करते हैं। इसलिए, ठोस-अवस्था में परिवर्तन को समझना महत्वपूर्ण है। इस काम में, पाउडर एक्स-रे विवर्तन और विभेदक स्कैनिंग कैलोरीमेट्री (डीएससी) के संयोजन को लिपिड की ठोस अवस्था के लक्षण वर्णन के लिए स्वर्ण मानक के रूप में पेश किया गया है। एक्स-रे विवर्तन बहुरूपता और क्रिस्टल विकास को स्क्रीन करने के लिए सबसे कुशल तरीका है। बहुरूपी व्यवस्था और लैमेला लंबाई क्रमशः एक्स-रे विवर्तन के व्यापक और छोटे कोण क्षेत्रों में विशेषता है। क्रिस्टल विकास की जांच के लिए छोटे कोण एक्स-रे प्रकीर्णन (एसएएक्सएस) क्षेत्र का उपयोग किया जा सकता है। चरण संक्रमण और पृथक्करण का संकेत दिया जा सकता है। डीएससी का उपयोग लिपिड के थर्मल व्यवहार को स्क्रीन करने, लिपिड मैट्रिक्स में एडिटिव्स और / या सक्रिय दवा सामग्री (एपीआई) की गलतता का अनुमान लगाने और चरण आरेख प्रदान करने के लिए किया जाता है। चार केस स्टडीज प्रस्तुत किए गए हैं जिनमें एलबीई का उपयोग या तो कोटिंग सामग्री के रूप में या एनकैप्सुलेशन मैट्रिक्स के रूप में क्रमशः लिपिड-लेपित मल्टीपार्टिकुलेट सिस्टम और लिपिड नैनोसस्पेंशन प्रदान करने के लिए किया जाता है। भंडारण के दौरान लिपिड ठोस-अवस्था और इसके संभावित परिवर्तन की जांच की जाती है और एपीआई रिलीज में परिवर्तन से संबंधित होती है। गुणात्मक सूक्ष्म तरीके जैसे ध्रुवीकृत प्रकाश माइक्रोस्कोपी और स्कैनिंग इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी सूक्ष्म-स्तरीय क्रिस्टलीकरण की जांच के लिए पूरक उपकरण हैं। चयनित विनिर्माण प्रक्रिया के आधार पर आगे विश्लेषणात्मक तरीकों को जोड़ा जाना चाहिए। मजबूत और स्थिर लिपिड-आधारित दवा उत्पादों को डिजाइन करने के लिए संरचना-कार्य-प्रक्रिया संबंध को सावधानीपूर्वक समझा जाना चाहिए।
लिपिड सामग्री का एक वर्ग है जिसमें लंबी श्रृंखला वाले एलिफैटिक हाइड्रोकार्बन और उनके डेरिवेटिव होते हैं। वे फैटी एसिड, एसाइलग्लिसरॉल, स्टेरोल्स और स्टेरोल एस्टर, मोम, फॉस्फोलिपिड्स और स्फिंगोलिपिड्स1 सहित रासायनिक संरचनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला को कवर करते हैं। निरंतर रिलीज फॉर्मूलेशन प्रदान करने के लिए मोम मैट्रिक्स में दवाओं को एम्बेड करने के लिए 1960 में फार्मास्युटिकल एक्सिपिएंट के रूप में लिपिड का उपयोग शुरूहुआ। तब से, लिपिड-आधारित एक्सिपिएंट (एलबीई) ने विभिन्न अनुप्रयोगों के लिए व्यापक ध्यान आकर्षित किया है, जैसे कि संशोधित दवा रिलीज, स्वाद-मास्किंग, दवा एनकैप्सुलेशन, और बढ़ी हुई दवा जैव उपलब्धता। एलबीई को बहुमुखी विनिर्माण प्रक्रियाओं के माध्यम से दवा खुराक रूपों की एक विस्तृत श्रृंखला में लागू किया जा सकता है, अर्थात्, गर्म-पिघल कोटिंग, स्प्रे-सुखाने, ठोस लिपिड एक्सट्रूज़न, 3 डी प्रिंटिंग, टैबलेटिंग, और उच्च दबाव होमोजेनाइजेशन, दूसरों के बीच। खुराक के रूप जैसे टैबलेट, मौखिक रूप से विघटित फिल्में, मल्टीपार्टिकुलेट सिस्टम, नैनो और माइक्रोपार्टिकल्स, छर्रों और 3 डी-मुद्रित रूप परिणाम 2,3,4 हैं।
एलबीई के पास “सुरक्षित के रूप में मान्यता प्राप्त सामान्य” स्थिति, कम विषाक्तता, अच्छी जैव-अनुकूलता और बेहतर रोगी सहिष्णुता है। उनकी प्राकृतिक उत्पत्ति और व्यापक उपलब्धता उन्हें हरे और टिकाऊ दवा विनिर्माण को सशक्त बनाने की अनुमति देती है। फिर भी, एलबीई का उपयोग अस्थिर खुराक रूपों से जुड़ा हुआ है। भंडारण के बाद लिपिड-आधारित उत्पादों के गुणों में परिवर्तन व्यापक रूप से रिपोर्ट किए गए हैं। एलबीई की ठोस अवस्था और लिपिड बहुरूपता के अस्तित्व को लिपिड-आधारित खुराक फॉर्म 5,6,7,8 की अस्थिरता का मुख्य कारण माना जाता है।
लिपिड के यांत्रिक और भौतिक गुण उनके क्रिस्टलीकरण गुणों और उनके क्रिस्टल नेटवर्क की संरचना से निकटता से संबंधित हैं, जो संरचनात्मक संगठन के अलग-अलग पदानुक्रम दिखाता है। जब फार्मास्युटिकल उत्पादों के निर्माण में लिपिड का उपयोग किया जाता है, तो क्रिस्टल संरचना लागू प्रक्रिया मापदंडों से प्रभावित होती है, जैसे तापमान, कार्बनिक सॉल्वैंट्स, कतरनी और यांत्रिक बल, जो बदले में दवा उत्पाद 5,7,9,10,11,12 के प्रदर्शन को प्रभावित करता है। . इस संरचना-कार्य संबंध को समझने के लिए, लिपिड क्रिस्टलीकरण और क्रिस्टल संरचना और उन्हें स्क्रीन करने के लिए विश्लेषणात्मक तरीकों के फंडामेंट्स को जानना महत्वपूर्ण है।
आणविक स्तर पर, लिपिड क्रिस्टल की सबसे छोटी इकाई को “यूनिट सेल” कहा जाता है। इकाई कोशिकाओं की एक नियमित त्रि-आयामी पुनरावृत्ति क्रिस्टल लैटिस का निर्माण करती है, जिसमें अनुदैर्ध्य की तुलना में उनके पार्श्व दिशाओं के साथ मजबूत आणविक बातचीत होती है, जो लिपिड क्रिस्टल के स्तरित निर्माण की व्याख्या करती है। हाइड्रोकार्बन श्रृंखलाओं की बार-बार क्रॉस-सेक्शनल पैकिंग को उप-सेल1,12,13 (चित्रा 1) के रूप में जाना जाता है। लैमेला लिपिड अणुओं की पार्श्व पैकिंग है। क्रिस्टल पैकेज में, विभिन्न लैमेला के बीच इंटरफेस मिथाइल एंड समूहों से बने होते हैं, जबकि ध्रुवीय ग्लिसरॉल समूहों को लैमेला14 के आंतरिक भागों में रखा जाता है। लैमेला में प्रत्येक फैटी-एसिड श्रृंखला को अलग करने के लिए, पत्रक शब्द का उपयोग किया जाता है, जो एकल फैटी-एसिड श्रृंखलाओं से बने एक उपपरत का प्रतिनिधित्व करता है। एसाइलग्लिसरॉल्स को डबल (2 एल) या ट्रिपल (3 एल) पत्रक श्रृंखला लंबाई14 में व्यवस्थित किया जा सकता है। लैमेला की सतह ऊर्जा उन्हें नैनो-क्रिस्टलीय प्रदान करने के लिए एक-दूसरे को अक्षीय रूप से स्टैक करने के लिए प्रेरित करती है। शीतलन तापमान और दर जैसे विभिन्न प्रसंस्करण कारक स्टैक्ड लैमेला की संख्या को प्रभावित करते हैं और इस प्रकार, क्रिस्टलीय मोटाई (~ 10-100 एनएम)। क्रिस्टलीय के एकत्रीकरण से सूक्ष्म पैमाने पर स्फेरुलिटिस का निर्माण होता है, और स्फेरुलिटिस का एकत्रीकरण परिभाषित मैक्रोस्कोपिक व्यवहार13 के साथ एलबीई के क्रिस्टल नेटवर्क प्रदान करता है।
ठोस-अवस्था संक्रमण आणविक स्तर पर शुरू होते हैं। एक उप-कोशिका से दूसरे में ज्यामितीय संक्रमण को बहुरूपता कहा जाता है। α के तीन प्रमुख बहुरूपता-, β’-, और β-रूप आमतौर पर एसाइलग्लिसरॉल में पाए जाते हैं, जो बढ़ी हुई स्थिरता के अनुसार आदेश दिया जाता है। अंत-समूहों के संबंध में लैमेला का झुकाव बहुरूपी संक्रमण 1,13 के दौरान होता है। भंडारण और पिघल-मध्यस्थता पॉलीमॉर्फिक संक्रमण एलबीई द्वारा अनुभव किए जाते हैं। भंडारण संक्रमण तब होता है जब मेटास्टेबल फॉर्म को इसके पिघलने के तापमान से नीचे संग्रहीत किया जाता है, जबकि पिघल-मध्यस्थता संक्रमण तब होता है जब तापमान एक मेटास्टेबल फॉर्म के पिघलने बिंदु से ऊपर बढ़ जाता है जो पिघलने और अधिक स्थिर रूप के क्रमिक क्रिस्टलीकरण को उत्तेजित करता है।
इसके अलावा, चरण पृथक्करण और क्रिस्टल विकास भी हो सकता है। चरण पृथक्करण प्रारंभिक मल्टीफैसिक क्रिस्टलीकरण और एक चरण या अधिक के विकास से प्रेरित होता है। सिंटरिंग, आणविक इंटरैक्शन, माइक्रोस्ट्रक्चरल विशेषताओं और विदेशी घटकों सहित कण-कण इंटरैक्शन, क्रिस्टल विकास1,5 को भी ट्रिगर कर सकते हैं।
एलबीई के ठोस-राज्य संक्रमण की निगरानी और खुराक रूपों के प्रदर्शन पर उनके प्रभाव का महत्वपूर्ण महत्व है। दूसरों के अलावा, विभेदक स्कैनिंग कैलोरीमेट्री (डीएससी) और एक्स-रे विवर्तन, विशेष रूप से एक साथ छोटे और वाइड-एंगल एक्स-रे स्कैटरिंग (एसडब्ल्यूएएक्सएस), लिपिड ठोस-अवस्था का आकलन करने के लिए दो स्वर्ण मानक हैं।
डीएससी का उपयोग आमतौर पर समय और तापमान के कार्य के रूप में गर्मी प्रवाह से जुड़े रुचि की सामग्री के थैलेपी परिवर्तनों को मापने के लिए किया जाता है। इस विधि का व्यापक रूप से लिपिड के थर्मल व्यवहार की स्क्रीनिंग के लिए उपयोग किया जाता है, जैसे कि पिघलने और क्रिस्टलीकरण के संभावित मार्ग, संबंधित तापमान और विभिन्न बहुरूपी रूपों के थैलेपी, साथ ही लिपिड रचनाओं के मामूली और मुख्य अंश। इन आंकड़ों का उपयोग विषमता, कई चरणों और लिपिड बहुरूपता 5,7,13 को चित्रित करने के लिए किया जा सकता है।
एक्स-रे विवर्तन तकनीक ठोस अवस्था में संरचना निर्धारण के लिए सबसे शक्तिशाली तरीके हैं। बार-बार लैमेला के साथ आदेशित नैनोस्ट्रक्चर रखने से, लिपिड क्रिस्टल से एक्स-रे बीम के प्रतिबिंब की ब्रैग के नियम का उपयोग करके जांच की जा सकती है:
d = λ/2sin (समीकरण 1)
जहां 1.542 A का एक्स-रे तरंगदैर्ध्य है, ितरी हुई किरण का विवर्तन कोण है, और d बार-बार परतों का इंटरप्लानर स्पेसिंग है, जिसे लिपिड में लैमेला लंबाई के रूप में परिभाषित किया गया है। एक्स-रे के छोटे कोण क्षेत्र का उपयोग लंबे अंतराल पैटर्न का पता लगाने और लैमेला लंबाई (डी) की गणना करने के लिए पूरी तरह से किया जा सकता है। बार-बार की गई दूरी जितनी बड़ी होगी, प्रकीर्णन कोण (1-15°, छोटा कोण क्षेत्र) उतना ही छोटा होगा क्योंकि d, sin θ के व्युत्क्रमानुपाती है। लिपिड की उप-कोशिका व्यवस्था को एक्स-रे विवर्तन के व्यापक कोण क्षेत्र में लघु-रिक्ति पैटर्न के रूप में वर्णित किया जा सकता है। लिपिड (लैमेला लंबाई और उप-कोशिका व्यवस्था) के लंबे और छोटे-अंतराल पैटर्न दोनों का उपयोग मोनोट्रोपिक पॉलीमॉर्फिक परिवर्तन को इंगित करने के लिए किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, α-फॉर्म (हेक्सागोनल) को श्रृंखलाओं के झुकाव के कोण में परिवर्तन के कारण β (ट्राइक्लिनिक) में बदला जा सकता है, लैमेला लंबाई (लंबी-रिक्ति पैटर्न, छोटे-कोण क्षेत्र में, 1-15 डिग्री) और क्रॉस-सेक्शनल पैकिंग मोड (शॉर्ट-स्पेसिंग पैटर्न, वाइड-एंगल क्षेत्र में, 16-25 डिग्री) में परिवर्तन होता है (चित्रा 2)।
एसएएक्सएस क्षेत्र से प्राप्त जानकारी का उपयोग शेरर समीकरण15 के माध्यम से इसकी मोटाई (डी) को मापकर क्रिस्टल विकास की जांच करने के लिए किया जा सकता है:
D = Kλ/FWHMcoss (समीकरण 2)
जहां, एफडब्ल्यूएचएम विवर्तन के रेडियन में चौड़ाई है जो पृष्ठभूमि और शिखर के बीच आधे रास्ते की ऊंचाई पर मापा जाता है, जिसे आमतौर पर आधा-अधिकतम (एफडब्ल्यूएचएम) पर पूर्ण-चौड़ाई के रूप में जाना जाता है; विवर्तन कोण है; x x-ray तरंगदैर्ध्य (1.542A) है और K (शेरर स्थिरांक) एक आयामहीन संख्या है जो क्रिस्टल के आकार के बारे में जानकारी प्रदान करती है (विस्तृत आकार की जानकारी की अनुपस्थिति के मामले में K = 0.9 एक अच्छा सन्निकटन है)। कृपया ध्यान दें कि चेरर समीकरण का उपयोग लगभग 100 एनएम तक के औसत क्रिस्टल आकार का अनुमान लगाने के लिए किया जा सकता है क्योंकि शिखर विस्तार क्रिस्टलीय आकार के व्युत्क्रमानुपाती है। इसलिए, इसका आवेदन नैनोप्लेटलेट्स की मोटाई और अप्रत्यक्ष रूप से, एकत्रित लैमेला की संख्या निर्धारित करने के लिए उपयोगी है। फार्मास्युटिकल फॉर्मूलेशन विकास में लिपिड के क्रिस्टल गुणों की जांच के लिए इस प्रसिद्ध दृष्टिकोण का उपयोग करने और उत्पाद प्रदर्शन में इसी अस्थिरता के उदाहरण 5,12,16,17,18 में पाए जा सकते हैं।
अच्छी तरह से स्थापित विश्लेषणात्मक तकनीकों के माध्यम से प्रत्येक विकास चरण के भीतर एलबीई की ठोस स्थिति की निगरानी उच्च प्रदर्शन विनिर्माण प्रक्रियाओं और स्थिर लिपिड-आधारित दवा उत्पादों को डिजाइन करने के लिए एक प्रभावी रणनीति प्रदान करती है।
यह प्रकाशन ठोस-अवस्था में परिवर्तन की निगरानी के लिए एलबीई के व्यापक ठोस-राज्य विश्लेषण के महत्वपूर्ण अनुप्रयोग को प्रस्तुत करता है और दवा खुराक फॉर्म से सक्रिय दवा घटक (एपीआई) की रिलीज प्रोफाइल में परिवर्तन के लिए इसका सहसंबंध है। गर्म-पिघल कोटिंग के माध्यम से लिपिड-लेपित एपीआई क्रिस्टल पर आधारित मल्टीपार्टिकुलेट सिस्टम, और उच्च दबाव होमोजेनाइजेशन के माध्यम से उत्पादित नैनो-लिपिड निलंबन को केस स्टडी के रूप में लिया जाता है। इस प्रकाशन का फोकस विश्लेषणात्मक उपकरणों के रूप में पाउडर एक्स-रे विवर्तन और डीएससी का अनुप्रयोग है। पहले दो उदाहरण लेपित नमूनों से एपीआई रिलीज में परिवर्तन पर क्रमशः पॉलीमॉर्फिक परिवर्तन और क्रिस्टल विकास के प्रभाव को दिखाते हैं। अंतिम उदाहरण लिपिड की स्थिर ठोस-अवस्था और लिपिड-लेपित मल्टीपार्टिकुलेट सिस्टम और नैनो-लिपिड निलंबन में दवा उत्पाद के स्थिर प्रदर्शन के बीच सहसंबंध का खुलासा करता है।
पाउडर एक्स-रे विवर्तन और डीएससी को इस पांडुलिपि में एलबीई के ठोस-राज्य विश्लेषण के लिए सोने के मानकों के रूप में वर्णित किया गया था। पाउडर एक्स-रे विवर्तन में माप के दौरान नमूनों के न्यूनतम ठोस-राज्य हे…
The authors have nothing to disclose.
रिसर्च सेंटर फार्मास्युटिकल इंजीनियरिंग (आरसीपीई) को कॉमेट के ढांचे के भीतर वित्त पोषित किया जाता है – बीएमके, बीएमडीडब्ल्यू, लैंड स्टीयरमार्क और एसएफजी द्वारा उत्कृष्ट प्रौद्योगिकियों के लिए क्षमता केंद्र। कॉमेट कार्यक्रम एफएफजी द्वारा प्रबंधित किया जाता है।
CaCl2·2H2O | Sigma-Aldrich | 223506 | |
Cassettes with a cellulose membrane bag with a cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K | Fisher Scientific Inco, USA | ||
Control software of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
Control unit of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
Differential scanning calorimeter (DSC) aluminum crucibles and lids | Netzsch, Germany | ||
Differential scanning calorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Germany). | Netzsch, Germany | ||
Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) | Sigma-Aldrich | 850355P | |
Dissolution paddle apparatus II, Erweka DT 828 LH | Erweka GmbH, Langen, Germany | ||
Dynasan 116 | IOI OLEO | Tripalmitin | |
Geleol | Gattefosse | Glyceryl monosterarate | |
KCl | Sigma-Aldrich | 529552 | |
KH2PO4 | Sigma-Aldrich | P0662 | |
Kolliphor P 188 | BASF Chem Trade | Poloxamer 188 | |
MgCl2·6H2O | Sigma-Aldrich | M2670 | |
Na2HPO4·2H2O | Sigma-Aldrich | S9763 | |
NaCl | Sigma-Aldrich | S9888 | |
Netzsch DSC 204F1 Software Version 8.0.1 | Netzsch, Germany | 6.239.2-64.51.00 | |
Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistical software | OriginLab, Northampton, MA | ||
Proteous Analysis Software | Netzsch, Germany | ||
Tween 65 | Polysorbate 65 | ||
Witepsol PMF 1683 | IOI OLEO | Triglycerol ester of stearatic/palmitic acid (partially esterified) | |
Witepsol PMF 282 | IOI OLEO | Diglycerol ester of stearic acid | |
X-ray HECUS system composed of a point-focusing camera and two linearly positioned sensitive detectors | HECUS dedicated house equipment |