Protokollen som presenteres her demonstrerer stereotaksi til ved hjelp av konveksjonsforsterkede infusjoner, med sanntids magnetisk resonansavbildning (MRI) visualiseringsveiledning og sanntids infusjonsdistribusjonsvisualisering.
Det overordnede målet med denne prosedyren er å utføre stereotaksi i med sanntids magnetisk resonans (MR) visualiseringsveiledning for å gi presise infusjoner. Motivet ble plassert utsatt i MR-boringen for optimal tilgang til toppen av skallen med overkroppen hevet, nakken bøyd og hodet skrått nedover. To ankerpinner forankret på den bilaterale zygoma holdt hodet stødig ved hjelp av hodeholderen. En magnetisk resonansavbildning (MRI) flex-spole ble plassert rostralt over hodeholderen slik at skallen var tilgjengelig for intervensjonsprosedyren. Et planleggingsnett plassert i hodebunnen ble brukt til å bestemme riktig inngangspunkt for kanylen. Den stereotaktiske rammen ble sikret og justert iterativt gjennom programvareprojeksjon til den projiserte radiale feilen var mindre enn 0,5 mm. En håndbor ble brukt til å lage et burrhull for innsetting av kanylen. En gadoliniumforsterket koinfusjon ble brukt til å visualisere infusjonen av en cellesuspensjon. Gjentatte T1-vektede MR-skanninger ble registrert i sanntid under agentleveringsprosessen for å visualisere volumet av gadoliniumdistribusjon. MR-guidet stereotaksi muliggjør presis og kontrollert infusjon i, med samtidig overvåking av kanyleinnsettingsnøyaktighet og bestemmelse av fordelingsvolumet av midlet.
I denne protokollen beskriver vi anvendelsen av et intervensjonelt magnetisk resonans imaging (iMRI) stereotaktisk system for kanyleplassering og sanntidsvisualisering av infusjoner i. Utviklingen av iMRI-systemer muliggjør nøyaktig kateterplassering1. iMRI tillater visualisering av fordelingen av infusjonsmidlet i hjernen hos pasienter under generell anestesi 1,2 for å evaluere nøyaktigheten av prosedyren i sanntid.
Det MR-guidede stereotaktiske systemet er en målrettet plattform som muliggjør sub-millimeter målrettingsnøyaktighet1. Den bruker en skallemontert sikteanordning i forbindelse med dedikert programvare som gir anatomisk avbildning av hjernen med projiserte blyinnsettingsbaner og justeringsparametere. iMRI-veiledning for stereotaktisk kirurgisk inngrep i hjernen har vist seg å være effektiv i kliniske anvendelser, for eksempel dyp hjernestimulering ved behandling av Parkinsons sykdom 2,3,4,5, fokal ablasjon for behandling av epilepsi 6,7 og konveksjonsforsterket levering (CED) av legemidler til sentralnervesystemet 8,9.
CED-metoden brukes til å levere terapeutiske midler direkte til sentralnervesystemet ved hjelp av væskekonveksjon. Dette er basert på en liten hydrostatisk trykkgradient som gjør det mulig å strømme et infusat fra tuppen av infusjonskanylen inn i det omkringliggende ekstracellulære rommet10. Stereotaktiske metoder brukes til å levere høye konsentrasjoner av makromolekyler, små molekyler 11,12, celletransplantasjon13,14,15 eller terapeutiske midler inn i det valgte hjernevevsmålet, omgå blod-hjernebarrieren. Faktorer som permeabilitet, diffusjonskoeffisienter, mottrykk, opptak og clearancemekanismer påvirker diffusjonen av de terapeutiske midlene16. Denne teknikken benytter et gadoliniumbasert koinfusat1 for klinisk CED, for å overvåke infusjonsmidlet i sanntid inn i parenkymmålet. Parametre som distribusjonsvolum i vevet og tilhørende kinetikk etter målrettet nøyaktighet overvåkes med iMRI.
CED-studier av infusjonsmidler via et MR-guidet stereotaksisystem har blitt studert hos ikke-humane primater, noe som resulterer i nøyaktige, forutsigbare og sikre prosedyrer. Infusjonskanyleplasseringsnøyaktighet har vist seg å nå sub-millimeter plasseringsfeil17. Systemet gir en forutsigbar infusjonsfordeling, med en observert lineær økning i distribusjonsvolum med infusjonsvolum, noe som fører til en senere introdusert refluksresistent kanyle for CED-infusjoner18. Denne infusjonsprosedyren med iMRI ble rapportert å ikke medføre noen uheldige effekter hos ikke-humane primater19.
Her utvider vi anvendelsen av MR-veiledet sterotaksi på, for å levere og overvåke fordelingen av et infusjonsmiddel bestående av en 300 μL cellesuspensjon. Størrelsen på grishjernen tillater avbildning og nevrokirurgiske inngrep som kan brukes klinisk på mennesker, noe som ikke er mulig i mindre dyremodeller av sykdom20. Videre produserer immunsystemet til grisen lignende responser som hos mennesker når det gjelder responser på biologiske eller andre terapeutiske midler21. Derfor har arbeid med denne dyrearten for stereotaktiske legemiddelleveringsprosedyrer direkte translasjonelle kliniske implikasjoner og kan være logistisk enklere enn med ikke-menneskelig primatforskning.
Vi brukte en grisemodell (tamsvin, kvinne, 25 kg, 14 ukers alder) for MR-guidet stereotaksi. Den visuelle implementeringen av den stereotaktiske prosedyren hos griser er rapportert i denne studien. Vi beskriver tilpasninger av rommet for å imøtekomme et grisehode, visualisering av prosedyren både i video og bilder, og samtidig MR-avbildning for å evaluere infusatfordeling i. MR-guidet stereotaksi ble utført i et 3T MR-rom.
Med dette eksperimentet demonstrerer vår gruppe ytelsen til MR-guidet stereotaksi i, og en grunnleggende bildebehandlingstidslinje for å spore infusjoner i hjernen. Den generelle teknikken for klinisk stereotaxy utført hos mennesker kan brukes på svineskallen og hjernen.
Det overordnede målet med denne prosedyren er å utføre MR-guidet stereotaksi i med sanntids MR-visualiseringsveiledning. Dette oppnås ved først å plassere motivet utsatt i MR-boringen for optimal tilgang til toppen av skallen. Det andre trinnet er å planlegge kirurgisk innsetting med MR-assistert visualiseringsveiledning, som innebærer plassering og skanning av et fiducial rutenett for å bestemme riktig inngangspunkt for en forhåndsplanlagt bane. Dette oppnås med en høyoppløselig (1 mm isotropisk) T1-vektet 3D-magnetisering forberedt rask gradient ekko (MPRAGE) skanning, i en varighet på 7 minutter og 44 s. Deretter sikrer vi den stereotaktiske rammen på hodet, og justerer justeringen iterativt gjennom programvareprojeksjon til den projiserte radiale feilen er mindre enn 0,5 mm. Raske ekkoskanninger med 2D-turbospinn (varighet på 13 s) i skrå retning gir bildeveiledning. Deretter gjøres et snitt på huden, og en håndbor brukes til å lage et burrhull for innsetting av infusjonskanylen ved de forhåndsdefinerte koordinatene. Det siste trinnet er å overvåke infusjonen med gjentatte T1-vektede MR-undersøkelser (3D MPRAGE; 1 min 45 s) i sanntid med gladolinium-koinfusjon. Resultatene viser at MR-guidet stereotaksi muliggjør presis og kontrollert infusjon i, basert på sanntids MR-veiledning og påfølgende T1-vektede 3D MPRAGE MR-skanninger (1 mm isotrop oppløsning) som brukes til å visualisere distribusjonsvolumet.
Denne protokollen presenterer ytelsen til MR-guidet stereotaksi til grishjernen inne i en 3T MR-maskin med mulighet for sub-millimeter målrettingsnøyaktighet, som oppnådd i tidligere studier 1,4,17,18,25. Tidligere kadavereksperimenter med MR-guidet stereotaksi viste en radiell feil på 0,2 ± 0,1 mm1. I denne rapporten var den endelige dybdefeilen med hensyn til den planlagte banen 1,4 mm på grunn av online evaluering og justering av banen av kirurgene. Den endelige dybdefeilen var sammenlignbar med radiale feilfunn (under 2 mm) for klinisk implementering av iMRI stereotaktiske prosedyrer hos mennesker26.
Her demonstrerer vi plasseringen av motivet på MR-bordet, med stammen løftet slik at hodet kan falle litt nedover og peke utover mot slutten av MR-boringen. Denne hodeplasseringen er avgjørende for å gi kirurgen plass til å utføre prosedyren. Den stereotaktiske rammen muliggjør presis og kontrollert infusjon i grishjernemodeller. I tillegg gir MR-avbildningen i sanntid nøyaktig bestemmelse av distribusjonsvolumet. Griser, som store dyremodeller for infusjoner sporet i sanntid i MR, presenterer muligheten for studier av legemiddellevering til hjernen, cellelevering og andre midler av translasjonsverdi.
Grisen har tydelige anatomiske forskjeller å ta hensyn til, sammenlignet med mennesker eller ikke-menneskelige primater. Etter hvert som grisene vokser, blir størrelsen på kroppen i MR-boringen en utfordring. Formen på hodet og overkroppen er forskjellig fra mennesker, noe som viser seg utfordrende å imøtekomme for optimal tilgang til hjernen for kirurgen, både for det kirurgiske inngrepet og kanyleinnsetting i rommet utenfor MR-boringen. Derfor er det viktig å plassere motivet på en slik måte at kirurgen har tilgang til hodet fra enden av MR-boringen.
Forskjellen i skalletykkelse mellom griser og mennesker er en faktor å vurdere. I denne protokollen tillot iMRI-visualiseringen presis estimering av skalletykkelsen for en effektiv burrhullprosedyre. Gitt bruken av disse minimalt invasive nevrokirurgiske verktøyene, var gjenoppretting av dyr begivenhetsløs.
Den MR-veiledede visualiseringen gir sanntidsveiledning for tilgang til, kanyleinnsetting og overvåking av infusjonsmidlet. Boreprosessen, vevsdeformasjon og / eller forstyrrelse av hvite substanskanaler har blitt rapportert å bidra til vanskeligheter med agentlevering til hjernen25. Iterative MR-skanninger under planlegging og kanyleinnsetting gir mulighet for små justeringer. I tillegg kan infusjonsparametere som infusjonshastigheten eller nøyaktigheten av kanyleinnsettingen endres i sanntid eller settes på pause, som diktert av den intra-prosedyremessige avbildningen. Til slutt må en passende balanse mellom det gadoliniumbaserte koinfusatet velges for å oppnå en klar evaluering av distribusjonsvolumet til midlet.
Overkonsentrasjonen av det gadoliniumbaserte kontrastmiddelet kan ha tilslørt distribusjonen i MR-undersøkelsene27, og viste en svart flekk rundt kanylespissen, omgitt av et hyperintenst område som viste yttergrensene for infusjonsvolumet. Tilgjengelige opptak av prosedyren er begrenset på grunn av begrensningene knyttet til filming i det begrensede MR-rommet rundt kirurgens arbeidsområde. Det intraoperative videoopptaket ble brukt til å veilede protokollbeskrivelsen.
Infusjonsmidler via MR-guidet stereotaksi hos griser og andre store dyremodeller har resultert i nøyaktige, forutsigbare og sikre prosedyrer. Demonstrasjon av iMRI-stereotaksi hos griser gir grunnlag for skalerbarheten til forskningsbehandlinger som har høy translasjonsverdi for mennesker. Grismodeller har blitt mye brukt til å studere immunologiske responser på grunn av deres likhet med den menneskelige responsen sammenlignet med andre arter28. Terapeutiske midler levert til hjernen kan studeres i sammenheng med presis målinfusjon, med den ekstra fordelen av sanntids MR-visualisering av infusjonsstedet, nødvendige justeringer og intraoperativ evaluering av fordelingen i vevet.
The authors have nothing to disclose.
Forfatterne erklærer at denne studien mottok filantropisk finansiering fra John S. “Steve” Dunn, Jr. & Dagmar Dunn Pickens Gipe Chair i hjernesvulstforskning ved Houston Methodist. Finansiøren var ikke involvert i studiedesign, innsamling, analyse, tolkning av data, skriving av denne artikkelen eller beslutningen om å sende den inn for publisering.
Dette arbeidet ble delvis finansiert av tilskuddsnummer RP190587 fra Cancer Prevention and Research Initiative (CPRIT) og Houston Methodist Foundation.
Forfatterne takker Vi Phan og Lien My Phan, fra Translational Imaging Center ved Houston Methodist Research Institute, for deres hjelp med MR-bildebehandling.
Forfatterne erklærer at denne studien mottok filantropisk finansiering fra Paula og Rusty Walter og Walter Oil & Gas Corp Endowment ved Houston Methodist. Finansiøren var ikke involvert i studiedesign, innsamling, analyse, tolkning av data, skriving av denne artikkelen eller beslutningen om å sende den inn for publisering.
3 Tesla Siemens MAGNETOM Vida | Siemens Healthineers | 70 cm wide-bore 3 Tesla whole body MRI scanner | |
Four channel flex coil | Siemens Healthineers | Placed ventrally to allow access to the skull | |
MR Neuro Patient Drape | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-05 | MR Neuro Patient Drape, Marker Pen, Track Ball Cover, Cable Cover |
MR Neuro Procedure Drape Tapered – Long | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-02-L | MR Neuro Procedure Drape Tapered, Marker Pen, Track Ball Cover |
MR Neuro Procedure Drape Tapered w/Extension – Long | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-03-L | MR Neuro Procedure Drape Tapered w/Extension, Marker Pen, Track Ball Cover |
MR Neuro Scanner Bore Drape w/Extension | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-04 | MR Neuro Scanner Bore Drape w/Extension |
Scalp Mount Base | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SM-01 | Scalp Mount Base and centering too |
Skull Mount Base | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SK-01 | Skull Mount Base |
SMARTFrame Accessory Kit | ClearPoint Neuro, Inc | NGS -AK-01-11 | Stylet, Lancet, Peel-Away Sheath (2), Ruler, Depth Stop (2) |
SMARTFrame Guide Tubes | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-01 | 15 GA Guide Tube, 18 GA Guide Tube and 16GA Guide Tube |
SMARTFrame Guide Tubes .052” / 18 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-02 | .052” Guide Tubes that fit 18 ga devices (5) |
SMARTFrame Guide Tubes .060” / 17 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-03 | .060” Guide Tubes that fit 17 ga devices (5) |
SMARTFrame Guide Tubes .064” / CP Stylet | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-04 | .064” Guide Tubes that fit ClearPoint Stylets (5) |
SMARTFrame Guide Tubes .068” / 16 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-05 | .068” Guide Tubes that fit 16 ga devices (5) |
SMARTFrame Guide Tubes .074” / 15 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-06 | .074” Guide Tubes that fit 15 ga devices (5) |
SMARTFrame MR Fiducial | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-BM-05 | MR Fiducials (5) |
SMARTFrame Scalp Mount Rescue Screw – Long | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-RS-02 | Short Scalp Mount Rescue Bone Screws (3) |
SMARTFrame Scalp Mount Rescue Screw – Short | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-RS-03 | Long Scalp Mount Rescue Bone Screws (3) |
SMARTFrame Skull Mount Rescue Screw | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-RS-01 | Skull Mount Rescue Bone Screws (3) |
SMARTFrame Thumb Wheel Extension Set. | ClearPoint Neuro, Inc | NGS -TE-01 | Light Hand Controller |
SmartFrame XG Device Guide, 2.5 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-03 | 2.5-mm Device Guide |
SmartFrame XG Device Guide, 3.2 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-04 | 3.2-mm Device Guide |
SMARTFrame XG Drill Guide, 4.5 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-02 | 4.5-mm Drill Guide |
SMARTFrame XG Drill Guide, 6.0 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-05 | 6.0-mm Drill Guide |
SMARTFrame XG Exchangeable Device Guides | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-01 | Device Guide, 3.4-mm, Device Guide, 14 GA |
SMARTFrame XG MRI-Guided Trajectory Frame | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SF-02-11 | Stereotactic Frame, Skull Mount Base, Centering Ring, Dock, Standard Device Lock, Large Device Lock, Screwdriver, Roll Lock Screw w/washer |
SMARTFrame XG MRI-Guided Trajectory Frame, 5 Fr | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SF-02-11-5 | Stereotactic Frame, Centering Ring, Dock, 5 Fr Device Lock, Large Device Lock, Screwdriver, Roll Lock Screw w/washer |
SMARTFrame XG MRI-Guided Trajectory Frame, 7 Fr | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SF-02-11-7 | Stereotactic Frame, Centering Ring, Dock, 7 Fr Device Lock, Large Device Lock, Screwdriver, Roll Lock Screw w/washer |
SMARTGrid MR Planning Grid | ClearPoint Neuro, Inc | NGS -SG-01-11 | Marking Grid and Marking Tool |
SMARTTip MR Drill Kit, 4.5-mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-DB-45 | 4.5-mm Drill Bit, 3.2-mm Drill Bit, Lancet, Depth Stop, Ruler |
SMARTTwist MR Hand Drill | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-HD-01 | Hand Drill |
VentiPAC | SurgiVet | V727000 | Mechanical ventilator |
Wharen Centering Guide | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-CG-01 | Wharen Centering Guide |