마우스와 쥐의 골격근 열발생 측정
Summary
마우스와 쥐는 원격 온도 트랜스폰더를 외과적으로 이식한 다음 테스트 환경과 절차에 익숙해집니다. 근육 온도의 변화는 홈 케이지의 약리학 적 또는 문맥 적 자극에 반응하여 또는 규정 된 신체 활동 (즉, 일정한 속도로 러닝 머신 걷기) 중에 측정됩니다.
Abstract
골격근 열 발생은 대사 항상성과 에너지 소비의 기본 메커니즘을 더 잘 이해할 수있는 잠재적 인 방법을 제공합니다. 놀랍게도 열 발생의 신경, 근세포 및 분자 메커니즘을 근육 온도의 측정 가능한 변화와 직접 연결하는 증거는 거의 없습니다. 이 논문은 온도 트랜스폰더를 사용하여 마우스 및 쥐 골격근 온도의 직접 측정을 검색하는 방법을 설명합니다.
원격 트랜스폰더는 생쥐와 쥐의 근육 내에 외과적으로 이식되며 동물에게 회복할 시간이 주어집니다. 마우스와 랫트는 시험 환경 및 절차에 반복적으로 익숙해 져야합니다. 근육 온도의 변화는 홈 케이지의 약리학 적 또는 문맥 적 자극에 반응하여 측정됩니다. 근육 온도는 또한 규정 된 신체 활동 (즉, 일정한 속도로 러닝 머신 걷기) 중에 측정되어 이러한 자극에 의해 유도 된 근육 온도의 변화에 기여하는 활동의 변화를 고려할 수 있습니다.
이 방법은 뇌, 교감 신경계 및 골격근 수준에서 근육 열 발생 제어의 기본 메커니즘을 설명하는 데 성공적으로 사용되었습니다. 포식자 냄새 (PO; 흰 족제비 냄새)를 문맥 적 자극으로 사용하고 옥시토신 (Oxt)을 약리학 적 자극으로 사용하여 포식자 냄새가 근육 열 발생을 유도하고 Oxt가 근육 온도를 억제하는 이러한 성공의 시연이 제공됩니다. 따라서 이러한 데이터 세트는 근육 온도의 급격한 변화를 감지하는 이 방법의 효능을 표시합니다.
Introduction
대사 연구 내에서 골격근 열 발생 검사는 체중 항상성을 조사하는 유망한 새로운 방법입니다. 출판 된 문헌은 신체의 가장 큰 장기 시스템 중 하나 인 골격근의 열 발생 반응이 에너지 소비 및 기타 대사 효과를 증가시키는 길을 제공하여 비만과 같은 질병 내에서 시스템을 효과적으로 재조정한다는 아이디어를지지합니다 1,2,3. 근육이 열 발생 기관으로 간주 될 수 있다면, 연구는이 기관 내의 열 발생 변화를 연구하기위한 실용적인 방법론을 활용해야합니다. 골격근의 흡열 효과와 떨리지 않는 근육 열 발생을 연구하기 위한 이 방법론의 유용성을 이해하려는 욕구는 대사 연구에만 국한되지 않습니다. 진화4, 비교생리학5, 생태생리학6,7을 포함한 학문은 근육 열발생이 흡열에 기여할 수 있는 방식과 이 메커니즘이 환경에 적응하는 방법을 이해하는 데 기득권을 보여주었습니다. 제시된 프로토콜은 이러한 질문을 해결하는 데 필요한 중요한 방법을 제공합니다.
제공된 방법은 포식자 위협을 복제하기 위해 컨텍스트를 이동시키기 위해 포식자 냄새(PO)를 제공하는 독특한 기술을 포함하여, 근육 온도의 상황적 및 약리학적 자극 조절 둘 다의 평가에 활용될 수 있다. 이전 보고서는 근육 열 발생의 상당한 증가를 빠르게 유도하는 PO의 능력을 입증했습니다8. 또한 약리학 적 자극은 근육 온도를 변화시킬 수도 있습니다. 이것은 PO 유도 근육 열 생성의 맥락에서 입증되었으며, 여기서 nadolol을 사용하는 말초 β- 아드레날린 성 수용체의 약리학 적 차단은 러닝 머신 보행 중 수축성 열 생성에 큰 영향을 미치지 않으면 서 근육 열 생성을 유도하는 PO의 능력을 억제했습니다8. 쥐에서 멜라노 코르 틴 수용체 작용제의 중앙 투여는 또한 열 발생 9,10을 변경하는 뇌 메커니즘을 식별하는 데 사용되었습니다.
여기에 제공된 것은 마우스의 근육 열 발생을 변화시키는 신경 호르몬 옥시토신 (Oxt)의 능력에 대한 예비 조사입니다. 포식자 위협과 유사하게, 동성 동종과의 사회적 만남은 체온을 상승시키는데, 이를 사회적 온열요법11이라고 합니다. Oxt와 사회적 행동12의 관련성을 감안할 때, Oxt는 생쥐의 사회적 고열의 매개체라고 추측되었습니다. 실제로, 옥시토신 수용체 길항제는 마우스11에서 사회적 온열요법을 감소시키고, Oxt가 결핍된 마우스 새끼는 열 발생13을 포함한 체온 조절의 행동 및 생리학적 측면에서 결함을 보입니다. Harshaw 등(2021)은 사회적 온열요법11에서 β3 아드레날린 수용체 의존성 갈색 지방 조직(BAT) 열 발생을 뒷받침하는 증거를 찾지 못했다는 점을 감안할 때, 사회적 온열요법은 Oxt의 근육 열 발생 유도에 의해 유발될 수 있다고 가정되었습니다.
골격근 열 발생을 측정하기 위해 다음 프로토콜은 마우스 또는 래트300 내의 관심 근육에 인접한 사전 프로그래밍 된 IPTT-8,10,14,15의 이식을 사용합니다. 이 트랜스폰더는 해당 트랜스폰더 판독기를 사용하여 판독되는 유리 캡슐화된 마이크로칩입니다. 이 능력에서이 기술을 활용 한 연구는 거의 또는 전혀 없었지만,이 방법에서 제공하는 특이성에 대한 필요성을 제안했습니다16,17. 이전의 조사들은 이 방법의 신뢰성 및 온도 트랜스폰더가 다른 온도 테스트 방법(18)과 비교하여 또는 외과적 방법(예를 들어, 캐뉼레이션(c�ulation)(19))과 함께 사용될 수 있는 다양한 방법을 보여주었다. 그러나 이러한 성격의 연구는 전체 체온20,21,22 또는 BAT 23,24,25와 같은 특정 조직을 측정하기 위해 다른 전략적 배치에 의존합니다.
이들 위치로부터 또는 귀 또는 직장 온도계(26)를 사용하는 동안 온도를 측정하는 대신, 여기에 설명된 방법은 관심있는 근육에 대한 특이성을 제공한다. 관심있는 근육에 인접한 트랜스 폰더를 직접 이식하여 부위를 타겟팅하는 능력은 근육 열 발생을 구체적으로 조사하는 데 더 효과적입니다. 표면 적외선 온도계(27, 28) 또는 열전대(29)를 통한 피부 온도 측정에 의해 제공되는 것 외에 새로운 길을 제공한다. 더욱이, 이 방법을 통해 제공된 데이터는 적외선 서모그래피(30,31,32)와 같은 크고 값비싼 첨단 장비 및 소프트웨어의 필요성을 피하면서 다양한 연구 방법을 제공한다.
이 방법은 대퇴사 두근과 비복근의 온도를 일방적 또는 양측으로 측정하는 데 성공적으로 사용되었습니다. 이 방법은 정위 수술14,15와 함께 효과적이었습니다. 트랜스폰더 사지의 ~7-10cm 이내에 휴대용 트랜스폰더 리더(DAS-8027/DAS-7007R)를 사용하여 온도를 스캔, 측정 및 표시합니다. 이 거리는 테스트 절차 중 동물 취급과 같은 잠재적 스트레스 요인 및 온도 변화 변수를 최소화하기 때문에 이전 조사 8,9,10에 중요하고 가치가 있습니다. 타이머를 사용하여 동물과의 직접적인 상호 작용없이 일정 기간 동안 측정 값을 기록하고 수집 할 수 있습니다.
테스트 중 마우스의 교란을 더욱 최소화하기 위해이 방법은 테스트 중에 실험자가 홈 케이지 바닥에 접근 할 수 있도록 PVC 배관으로 만든 라이저의 조립 및 사용을 설명합니다. 디지털 리더와 함께 라이저를 사용하면 자극이 배치 된 후 동물 상호 작용없이 트랜스 폰더 사지의 온도 측정을 수행 할 수 있습니다. 최소한의 비용으로이 방법은 약리학 적 및 문맥 적 자극과 함께 사용할 수있어 연구자가 쉽게 접근 할 수 있습니다. 또한 이 방법은 한 번에 상당한 수의 피험자(~16마리 마우스 또는 ~12마리의 쥐)에게 사용할 수 있으므로 모든 연구 프로젝트의 전체 처리량을 늘리는 데 시간을 절약할 수 있습니다.
이 방법에 도입 된 것은 스테인레스 스틸 메쉬 티 인퓨저 볼을 사용하여 생쥐에게 냄새를 나타내는 제작 된 메커니즘으로, 이제부터 “티 볼”이라고합니다. 이 티 볼은 모든 냄새 물질을 포함하는 데 이상적이지만,이 연구에서는 생쥐와 쥐의 자연 포식자 인 흰 족제비를 위해 2-3 주에 걸쳐 케이지 내 침구로 사용 된 수건을 각 치료 티 볼 안에 넣습니다. 각 수건은 5cm x 5cm 정사각형으로 자릅니다. 이 분취는 또한 동일한 무취 제어 타월로 반복됩니다. 장벽 (즉, 티 볼)없이 이러한 냄새를 나타내면 쥐가 우리 내에서 섬유를 파쇄하여 신체 활동을 증가 시켰습니다. 이 행동은 쥐에서 두드러지지 않았습니다. 티 볼은 수건에 통풍이 잘되는 케이스를 제공하여 실험 실험 내내 보호 상태를 유지하면서 냄새에 완전히 접근 할 수 있도록합니다. 이러한 티볼은 동물 사용 프로토콜에 따라 살균하고, 준비하고, 수술 직후에 도입하여 대조군 자극과 함께 동물을 구조물에 습관화하기 시작할 수 있다. 그런 다음 마우스는 추가 농축과 함께 살 수 있으며 급성 자극 표현의 현저성을 감소시킵니다.
티 볼의 존재에 대한 습관화는이 방법에 중요한 습관화의 한 측면 일뿐입니다. 설명된 습관화 프로토콜은 또한 테스트 환경을 정상화하기 위한 테스트 절차에의 반복적인 노출(즉, 인력, 테스트 위치로의 운송 및 이동, 자극에의 노출)로 구성됩니다. 이 확장된 습관화는 동물의 미묘한 반응을 최소화하고 원하는 종속 변수(예: 약리학적 또는 상황적 자극)에 측정을 집중합니다. 이 프로토콜에 대한 이전 평가는 쥐8의 집 케이지 내에서 온도 테스트 전에 필요한 최소 습관화 횟수로 4 건의 시험을 확인했습니다. 검사가 장기간 (2-3 주 이상) 분리되면 동물을 다시 습관화해야합니다. 반복적인 습관화의 경우 최소 1-2번의 시도로 충분합니다. 그러나 온도 테스트가 더 오랜 시간 동안 분리되면 더 많은 시도를 반복해야 할 수 있습니다.
마우스와 랫트를 시험 절차에 익숙하게하기위한 지속적인 노력에서, 자극 제시 전 적응 기간이 모든 실험 시험에 포함되어야한다. 이 적응 시간은 테스트 장소로 이동한 후 온도와 활동의 균형을 재조정하는 데 중요합니다. 설치류는 전좌로 인해 급격한 온도 상승을하는 경향이 있습니다. 순응은 약리학 적 약제 또는 문맥 자극을 추가하기 전에 시험 당일 실험자의 상호 작용없이 최소 1 시간으로 구성되어야합니다. 이것은 매일 테스트해야합니다.
윤곽이 잡힌 홈 케이지 온도 테스트에서 마우스는 테스트 된 자극에 반응하여 홈 케이지의 자유 범위를 로밍 할 수 있습니다. 이는 활동의 다양한 변화를 일으켜 온도 판독값의 정확도에 영향을 미치고 따라서 독립 변수의 열 발생 효과(예: 약리학적 또는 상황적 자극)의 분석에 영향을 미칠 수 있습니다. 활동 수준으로 인한 온도의 잠재적 변화를 인식하여 러닝 머신 보행 중 온도 사용을 설명하는 프로토콜이 아래에 포함되어 있습니다. 출판 된 문헌은 쥐에서이 절차의 성공적인 사용을 설명하고 있으며 현재 마우스 8,10,14,15에서 사용되고 있습니다. 러닝 머신 걷기는 피험자에게 일정한 활동 속도를 유지합니다. 이 연구에서 러닝 머신은 활동 수준을 제어하는 데 엄격하게 사용되므로 러닝 머신에서 사용 가능한 가장 낮은 속도로 설정되어 마우스의 걷기를 촉진하고 쥐의 경우 유사하게 낮은 설정으로 설정됩니다.
다음 절차는 마우스에서 일방적 인 비복근의 온도 측정 및 포식자 냄새 표현에 대해 간략하게 설명됩니다. 상기 디자인은 약리학 적 약제와 함께 사용될 수 있으며 마우스의 쥐 및 다른 골격근 그룹 (즉, 대퇴사 두근)으로 옮길 수 있습니다. 쥐의 경우, 트랜스 폰더는 비복근에 양측 및 갈색 지방 조직에 배치 할 수 있습니다. 크기 및 거리 제한으로 인해 마우스당 하나의 트랜스폰더만 사용할 수 있습니다. 약리학적 작용제에 대한 열 발생 반응을 평가하기 위해 경미한 수정(예를 들어, 문맥적 자극의 제거)이 이루어질 수 있다.
Protocol
Representative Results
Discussion
이 온도 테스트 프로토콜은 골격근 열 발생을 직접 측정 할 수있는 방법을 현장에 제공합니다. 이것은 연구가 근육 열 발생33의 기본 메커니즘을 식별하는 데 중요합니다. 이 방법은 상황적 및 약리학적 조건 하에서 골격근 열생성을 측정하기 위한 두 가지 비용 효율적인 프로토콜을 제공합니다. 이 프로토콜은 이러한 절차 내에서 습관화와 순응의 중요성을 강조합니다. 습관화?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 작업은 R15 DK097644 및 R15 DK108668에서 지원됩니다. 이전 기여에 대해 Chaitanya K Gavini 박사와 Megan Rich 박사, 기관 동물 사용 지침을 준수하도록 보장해 주신 Stanley Dannemiller 박사에게 감사드립니다. 이 방법과 관련 연구를 구축하는 데 필요한 기초 연구를 제공한 Tim Bartness 박사에게 특별한 감사를 드립니다. 도 1A, C, D 및 도 2A는 Biorender.com 를 사용하여 작성하였다.
Materials
| 1012M-2 Modular Enclosed Metabolic Treadmill for Mice, 2 Lanes w/ Shock | Columbus Instruments | ||
| 1012R-2 Modular Enclosed Metabolic Treadmill for Rats, 2 Lanes w/ Shock | Columbus Instruments | ||
| 1-1/4 in. Ratcheting PVC Cutter | BrassCraft | ||
| 1 mL Syringes | Fisher Scientific | BD 309659 | |
| Betadine Swabs | Fisher Scientific | 19-898-945 | |
| Booster Coil | BioMedic Data Systems | Transponder Accessory | |
| Electric Clippers | Andis | 40 Ultraedge Clipper Blade | |
| Flexible Mirror Sheets | Amazon | Self Adhesive Non Glass Mirror Tiles | |
| Forceps | Fisher Scientific | 89259-940 | |
| Heating Pad | |||
| Induction Chamber (isoflurane) | Kent Scientific | VetFlo-0730 | 3.0 L Low Cost Chambers for Traditional Vaporizers |
| Ketoprophen | Med-Vet Intl. | RXKETO-50 | |
| Magnetic Strips | Amazon | ||
| Magnets | Amazon | DIYMAG Magnetic Hooks 40lbs | |
| Needles | Med-Vet Intl. | 26400 | |
| Neomycin/Polymixin/Bacitracin with Hydrocortisone Ophthalmic Ointment, 3.5 g | Med-Vet Intl. | RXNPB-HC | |
| Oasis Absorbable Suture | Med-Vet Intl. | MV-H821-V | |
| Predator (Ferret) Odor Towels | Marshall BioResources | ||
| PVC pipe | |||
| Reflex Wound Clip Remover | CellPoint Scientific | ||
| Reflex Wound Clip, 7 mm (mouse) | CellPoint Scientific | ||
| Reflex Wound Clip, 9 mm (rat) | CellPoint Scientific | ||
| Srerile Autoclip, 7 mm (mouse) | CellPoint Scientific | Wound Clip Applier (mouse) | |
| Stainless Strainers Interval Seasonings Tea Infuser | Amazon | ||
| Sterile Autoclip, 9 mm (rat) | CellPoint Scientific | Wound Clip Applier (rat) | |
| Sterile Saline | Med-Vet Intl. | RX0.9NACL-10 | |
| Surgical Scissors | Fisher Scientific | 08-951-5 | |
| Surgical Sheets | |||
| Towels (Control/Habituation) | Amazon | 100% Cotton Towels, white | |
| Transponders | BioMedic Data Systems | Model: IPTT-300 | |
| Transponders Reader | BioMedic Data Systems | Model: DAS-8027-IUS/ DAS-7007R | |
| Versaclean | Fisher Scientific | 18-200-700 | liquid detergent |
| Webcol Alcohol Preps | Covidien | 22-246-073 | |
| Wedge pieces for PVC pipe |
Referências
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