우심실 부전 및 기능적 삼첨판 역류의 만성 소 모델
Summary
우심실 부전 및 기능적 삼첨판 역류는 좌측 심장 질환 및 폐 고혈압과 관련이 있으며, 이는 환자의 이환율과 사망률에 크게 기여합니다. 우심실 부전 및 기능적 삼첨판 역류를 연구하기 위해 만성 양 모델을 구축하면 메커니즘, 진행 및 가능한 치료법을 이해하는 데 도움이 됩니다.
Abstract
우심실 기능 장애와 관련된 중증 기능성 삼첨판 역류(FTR)의 병태생리학은 잘 이해되지 않아 차선의 임상 결과를 초래합니다. 우리는 FTR의 메커니즘을 조사하기 위해 FTR 및 우심부전의 만성 양 모델을 확립하기 시작했습니다. 20 마리의 성인 수컷 양 (6-12 개월령, 62 ± 7kg)이 왼쪽 개흉술과 기준선 심 초음파 검사를 받았다. 폐동맥 밴드(PAB)를 주폐동맥(PA) 주위에 배치하고 조여 수축기 폐동맥압(SPAP)을 최소 두 배로 늘려 우심실(RV) 압력 과부하와 RV 팽창 징후를 유도했습니다. PAB는 SPAP를 21 ± 2 mmHg에서 62 ± 2 mmHg로 급격히 증가시켰다. 동물을 8주 동안 추적 관찰하고, 심부전 증상을 이뇨제로 치료하고, 감시 심초음파를 사용하여 흉막 및 복액 수집을 평가했습니다. 추적 관찰 기간 동안 뇌졸중, 출혈 및 급성 심부전으로 3마리의 동물이 사망했습니다. 2개월 후, 정중 흉골 절개술과 심외막 심초음파를 시행했습니다. 살아남은 17마리의 동물 중 3마리는 경미한 삼첨판 역류, 3마리는 중등도의 삼첨판 역류, 11마리는 심한 삼첨판 역류가 발생했습니다. 8주간의 폐동맥 밴딩은 우심실 기능 장애 및 유의한 FTR의 안정적인 만성 양 모델을 초래했습니다. 이 대형 동물 플랫폼은 RV 실패 및 기능적 삼첨판 역류의 구조적 및 분자적 기초를 추가로 조사하는 데 사용할 수 있습니다.
Introduction
우심실 부전(RVF)은 심장 환자의 이환율과 사망률에 기여하는 중요한 요인으로 인식되고 있습니다. RVF의 가장 흔한 원인은 좌측 심장 질환과 폐 고혈압입니다1. RVF가 진행되는 동안 기능적 삼첨판 역류(FTR)는 우심실(RV) 기능 장애, 환형 확장 및 판막하 리모델링의 결과로 발생할 수 있습니다. 중등도에서 중증의 FTR은 사망률의 독립적인 예측 인자이며2,3, 삼첨판 역류 사례의 80%-90%는 본질적으로 기능적인 것으로 추정된다4. FTR 자체는 후압 또는 예압에 영향을 미침으로써 불리한 심실 리모델링을 촉진할 수 있다5. 삼첨판 판막은 역사적으로 잊혀진 판막6으로 간주되어 왔으며 왼쪽 심장 질환의 치료가 관련 RV 병리 및 FTR7을 해결할 것이라고 믿었습니다. 최근 데이터에 따르면 이것이 잘못된 전략인 것으로 나타났으며 현재 임상 지침은 FTR4에 대한 훨씬 더 공격적인 접근 방식을 옹호합니다. 그러나 우심실 기능 장애와 관련된 중증 FTR의 병태생리학은 여전히 잘 알려져 있지 않아 차선의 임상 결과를 초래한다8. 현재 사용 가능한 RVF의 대형 동물 모델은 압력, 부피 또는 혼합 과부하를 기반으로 합니다. 우리는 이전에 RVF와 TR의 대형 동물 모델을 설명했으나 급성 환경에서만 설명했다9.
현재 연구는 RV 후부하(압력 과부하)를 증가시키고 RV 기능 장애 및 FTR을 유도하기 위한 폐동맥 밴딩(PAB)의 만성 양 모델에 초점을 맞추고 있습니다. 후부하 모델은 미세혈관 구조의 변화를 예측하기 어렵고 가능성이 더 높은 폐고혈압 모델에 비해 신뢰할 수 있고 재현 가능하다10. 이 연구의 목표는 좌측 심장 질환 및 폐고혈압 환자의 RV 압력 과부하를 가장 정확하게 모방하는 RVF 및 FTR의 만성 대형 동물 모델을 개발하는 것이었습니다. 이러한 모델의 확립은 RV 기능 장애 및 삼첨판 기능 부전과 관련된 심실 및 판막 리모델링의 병태생리학에 대한 심층 연구를 가능하게 할 것입니다. 양 모델은 승모판막에 대한 우리의 이전 연구와 인간과 양 심장 사이의 해부학적 및 생리학적 유사성을 뒷받침하는 출판된 문헌을 기반으로 선택되었습니다11,12,13.
이 연구를 위해 20마리의 성체 양(62kg ± 7kg)이 좌흉술과 주폐동맥 밴딩(PAB)을 받아 수축기 폐동맥압(SPAP)을 최소 두 배로 늘려 RV 압력 과부하를 유도했습니다. 동물을 8주 동안 추적 관찰하고, 심부전의 증상이 임상적으로 명백할 때 이뇨제로 치료하였다. RV 기능과 판막 능력을 평가하기 위해 주기적으로 감시 심초음파를 시행했습니다. 모델 개발을 위한 실험 프로토콜(8주)이 완료된 후, 동물을 정중 흉골 절개술 및 심외막 및 심장 내 구조에 초음파 측정 결정을 이식하기 위해 수술실로 다시 가져갔습니다. 이 절차는 심장 박동과 bicaval 제어와 함께 심폐 우회술을 사용하여 수행되었습니다. 심폐 우회술에서 동물을 떼거나 올바른 심장 지원을 위한 수축 촉진제 없이 안정적인 정상 상태 혈역학적 환경에서 초음파 측정 데이터를 획득하는 데 문제가 없었습니다. 우리는 가까운 장래에 말기 및 생존 실험 모두에서 우측 개흉술 접근법을 사용하여 삼첨판 고리 고리 성형술 및 기타 우심장 절차를 수행할 것으로 예상합니다. 현재의 경험에 비추어 볼 때 우리는 심폐 우회술에서 동물을 어려움없이 떼어 낼 수 있으며 장기 생존이 가능하다고 믿게합니다. 따라서 우리는 이 모델이 임상적으로 적절한 심장 절차의 수행을 허용할 것이라고 믿습니다. 아래는 양 실험 프로토콜을 수행하기 위해 수행되는 단계(수술 전후 및 수술)에 대한 설명입니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
이 모델에서 8주간의 폐동맥 밴딩은 우심실 기능 장애의 안정적인 만성 양 모델을 초래했으며 대부분의 경우 상당한 FTR을 초래했습니다. 제시된 만성 PAB 모델의 강점은 RV 반응에 미치는 영향이 다를 수 있지만 절차 중 정확한 후부하 조정을 포함합니다. 이 모델은 다양한 정도의 RV 부전 또는 FTR을 평가하는 데 적합하며 중증도는 폐동맥 수축 정도에 따라 조절됩니다. 더욱이, 폐고혈압 모델에서와…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 연구는 Spectrum Health의 Meijer Heart and Vascular Institute의 내부 보조금으로 자금을 지원받았습니다.
Materials
| Anesthesia Machine Drager Narkomed MRI-2 | Drager | 4116091-001 | |
| angiocatheter | BD | BD382268 | 14GAx8.25cm |
| BD ChloraPrep Scrub Teal 26 ml applicator with a sterile solution | |||
| Blade #11 | Bard-Parker | 371111 | |
| Buprenorphine | HIKMA | ||
| cefazolin 1.0g | Hikma | 0143-9924-90 | |
| Diprivan 200mg/20ml | 63323-0269-29 | FRESENIUS KABI | |
| Electrosurgical generator Valleylab Force FX | Valleylab | CF5L44233A | |
| Gentamicin Sulfate 40 mg / mL | Fresenius | 406365 | |
| i-Stat Blood analyzer MN 300 | Abbott | ||
| Lidocaine HCl 1% | Pfizer | 243243 | |
| Open ligating clip appliers Horizon Medium | Teleflex | 237061 | |
| PERMAHAND Silk Suture | PERMA HAND | SA 63H | |
| Pinnacle Introducer sheath | Terrumo | RSS102 | sheath length 10cm |
| Prolene 3-0 | ETHICON | 8684H | |
| Titanium Clips Medium | Teleflex | 2200 | |
| Umbilical tape | Ethicon | EFA 1165 | |
| VICRYL 2 coated undyed 1X54" TP-1 | ETHICON | J 880T | |
| Vicryl 2-0 | ETHICON | J269H |
Referências
- Haddad, F., Hunt, S. A., Rosenthal, D. N., Murphy, D. J. Right ventricular function in cardiovascular disease, part I: Anatomy, physiology, aging, and functional Assessment of the right ventricle. Circulation. 117 (11), 1436-1448 (2008).
- Taramasso, M., et al. The growing clinical importance of secondary tricuspid regurgitation. Journal of the American College of Cardiology. 59 (8), 703-710 (2012).
- Mangieri, A., et al. Mechanism and implications of the tricuspid regurgitation: From the pathophysiology to the current and future therapeutic options. Circulation: Cardiovascular Interventions. 10 (7), 005043 (2017).
- Otto, C. M., et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 143 (5), 35-71 (2021).
- Vonk-Noordegraaf, A., et al. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology. Journal of the American College of Cardiology. 62, 22-33 (2013).
- Yoganathan, A., et al. Tricuspid valve diseases: Interventions on the forgotten heart valve. Journal of Cardiac Surgery. 36 (1), 219-228 (2021).
- Vachiéry, J. L., et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. Journal of the American College of Cardiology. 62, 100-108 (2013).
- Chin, K. M., Coghlan, G. Characterizing the right ventricle: Advancing our knowledge. American Journal of Cardiology. 110, 3-8 (2012).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of acute right ventricular failure with functional tricuspid regurgitation. International Journal of Cardiology. 264, 124-129 (2018).
- Borgdorff, M. A., Dickinson, M. G., Berger, R. M., Bartelds, B. Right ventricular failure due to chronic pressure load: What have we learned in animal models since the NIH working group statement. Heart Failure Review. 20 (4), 475-491 (2015).
- Andersen, A., et al. Animal models of right heart failure. Cardiovascular Diagnosis and Therapy. 10 (5), 1561-1579 (2020).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: A critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Miyagi, C., et al. Large animal models of heart failure with preserved ejection fraction. Heart Failure Review. 27 (2), 595-608 (2022).
- Sato, H., et al. Large animal model of chronic pulmonary hypertension. American Society for Artificial Internal Organs Journal. 54 (4), 396-400 (2008).
- Bogaard, H. J., et al. Chronic pulmonary artery pressure elevation is insufficient to explain right heart failure. Circulation. 120 (20), 1951-1960 (2009).
- Xie, X. J., et al. Tricuspid leaflet resection in an open beating heart for the creation of a canine tricuspid regurgitation model. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 22 (2), 149-154 (2016).
- Hoppe, H., et al. Percutaneous technique for creation of tricuspid regurgitation in an ovine model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 18, 133-136 (2007).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of functional tricuspid regurgitation in pacing induced end-stage heart failure. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 24 (6), 905-910 (2017).
- Ukita, R., et al. A large animal model for pulmonary hypertension and right ventricular failure: Left pulmonary artery ligation and progressive main pulmonary artery banding in sheep. Journal of Visualized Experiments. (173), e62694 (2021).
- Dufva, M. J., et al. Pulmonary arterial banding in mice may be a suitable model for studies on ventricular mechanics in pediatric pulmonary arterial hypertension. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 23 (1), 66 (2021).
- Verbelen, T., et al. Mechanical support of the pressure overloaded right ventricle: An acute feasibility study comparing low and high flow support. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (4), 615-624 (2015).
