Хроническая модель правожелудочковой недостаточности у овец и функциональная трикуспидальная регургитация
Summary
Правожелудочковая недостаточность и функциональная трикуспидальная регургитация связаны с левосторонней болезнью сердца и легочной гипертензией, которые вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность пациентов. Создание модели хронической овцы для изучения правожелудочковой недостаточности и функциональной трикуспидальной регургитации поможет понять их механизмы, прогрессирование и возможные методы лечения.
Abstract
Патофизиология тяжелой функциональной трикуспидальной регургитации (ФТР), связанной с дисфункцией правого желудочка, плохо изучена, что приводит к неоптимальным клиническим результатам. Мы намеревались создать хроническую модель FTR и правой сердечной недостаточности у овец для изучения механизмов FTR. Двадцати взрослым овцам-самцам (6-12 месяцев, 62 ± 7 кг) была выполнена левая торакотомия и исходная эхокардиография. Бандаж легочной артерии (PAB) был помещен и сжат вокруг главной легочной артерии (PA), чтобы, по крайней мере, удвоить систолическое давление в легочной артерии (SPAP), вызывая перегрузку правого желудочка (RV) давлением и признаки дилатации RV. PAB резко увеличил SPAP с 21 ± 2 мм рт.ст. до 62 ± 2 мм рт.ст. За животными наблюдали в течение 8 недель, симптомы сердечной недостаточности лечили диуретиками, а для оценки сбора плевральной и брюшной жидкости использовалась контрольная эхокардиография. Три животных умерли в течение периода наблюдения из-за инсульта, кровоизлияния и острой сердечной недостаточности. Через 2 месяца была выполнена срединная стернотомия и эпикардиальная эхокардиография. Из выживших 17 животных у 3 развилась легкая трикуспидальная регургитация, у 3 развилась умеренная трикуспидальная регургитация, а у 11 развилась тяжелая трикуспидальная регургитация. Восемь недель бандажирования легочной артерии привели к стабильной хронической модели дисфункции правого желудочка у овец и значительному FTR. Эта крупная животная платформа может быть использована для дальнейшего исследования структурных и молекулярных основ отказа RV и функциональной трикуспидальной регургитации.
Introduction
Правожелудочковая недостаточность (ЛРВ) признана важным фактором, способствующим заболеваемости и смертности кардиологических больных. Наиболее частыми причинами ЛРВ являются левосторонняя болезнь сердца и легочная гипертензия1. Во время прогрессирования ЛРВ функциональная трикуспидальная регургитация (ФТР) может возникнуть как следствие дисфункции правого желудочка (ПЖ), кольцевой дилатации и подклапанного ремоделирования. Умеренная и тяжелая ФТР является независимым предиктором смертности2,3, и, по оценкам, 80-90% случаев трикуспидальной регургитации носят функциональный характер4. Сам по себе FTR может способствовать неблагоприятному ремоделированию желудочков, влияя либо на постнагрузку, либо на преднагрузку5. Трехстворчатый клапан исторически считался забытым клапаном6, и считалось, что лечение левосторонней болезни сердца устранит связанную с ней патологию ПЖ и FTR7. Последние данные показали, что это ошибочная стратегия, и текущие клинические рекомендации пропагандируют гораздо более агрессивный подход к FTR4. Однако патофизиология тяжелой ФТР, связанной с дисфункцией правого желудочка, до сих пор плохо изучена, что приводит к неоптимальным клиническим результатам8. Доступные в настоящее время модели RVF на крупных животных основаны на давлении, объеме или смешанной перегрузке. Ранее мы описали модель ЛРВ и ТР на крупных животных, но только в острой обстановке9.
Настоящее исследование сосредоточено на хронической модели бандажирования легочной артерии (PAB) у овец для увеличения постнагрузки RV (перегрузки давлением) и индуцирования дисфункции RV и FTR. Модель постнагрузки надежна и воспроизводима по сравнению с моделями легочной гипертензии, в которых изменения микроциркуляторного русла менее предсказуемы и более вероятны10. Цель исследования состояла в том, чтобы разработать хроническую модель ЛРВ и ЛТР у крупных животных, которая наиболее точно имитировала бы перегрузку давлением ПЖ у пациентов с левосторонней болезнью сердца и легочной гипертензией. Создание такой модели позволило бы провести углубленные исследования патофизиологии ремоделирования желудочков и клапанов, связанного с дисфункцией ПЖ и трикуспидальной недостаточностью. Модель овец была выбрана на основе нашей предыдущей работы по митральному клапану и опубликованной литературы, подтверждающей анатомическое и физиологическое сходство между сердцами человека и овец11,12,13.
Для этого исследования 20 взрослых овец (62 ± 7 кг) подверглись левой торакотомии и бандажированию магистральной легочной артерии (PAB), чтобы, по крайней мере, удвоить систолическое давление в легочной артерии (SPAP), тем самым вызывая перегрузку давлением RV. За животными наблюдали в течение 8 недель, а симптомы сердечной недостаточности лечили диуретиками, когда они были клинически очевидны. Периодически проводилась контрольная эхокардиография для оценки функции ПЖ и клапанной компетентности. После завершения экспериментального протокола разработки модели (8 недель) животные были возвращены в операционную для срединной стернотомии и имплантации кристаллов сономикрометрии на эпикардиальные и внутрисердечные структуры. Эта процедура была выполнена с использованием искусственного кровообращения с сердцебиением и с бикавальным контролем. Не было никаких проблем с отъемом животных от сердечно-легочного шунтирования или получением данных сономикрометрии в стабильной стационарной гемодинамической среде без необходимости инотропов для поддержки правых отделов сердца. Мы ожидаем выполнения аннулопластики трикуспидального кольца и других процедур на правых отделах сердца в ближайшем будущем с использованием подхода правой торакотомии как в терминальных, так и в экспериментах на выживание. Текущий опыт заставляет нас полагать, что можно будет без труда отучить животных от сердечно-легочного шунтирования и что долгосрочное выживание возможно. Таким образом, мы считаем, что модель позволит выполнять клинически значимые кардиологические процедуры. Ниже приведено описание этапов (периоперационных и оперативных), выполняемых для проведения протокола эксперимента на овцах.
Protocol
Representative Results
Discussion
В этой модели 8 недель бандажирования легочной артерии привели к стабильной хронической модели дисфункции правого желудочка у овец и, в большинстве случаев, к значительному FTR. К сильным сторонам представленной модели хронического ПАБ относится точная корректировка постнагрузки во вр…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Исследование финансировалось за счет внутреннего гранта Института сердца и сосудов Мейера в Spectrum Health.
Materials
| Anesthesia Machine Drager Narkomed MRI-2 | Drager | 4116091-001 | |
| angiocatheter | BD | BD382268 | 14GAx8.25cm |
| BD ChloraPrep Scrub Teal 26 ml applicator with a sterile solution | |||
| Blade #11 | Bard-Parker | 371111 | |
| Buprenorphine | HIKMA | ||
| cefazolin 1.0g | Hikma | 0143-9924-90 | |
| Diprivan 200mg/20ml | 63323-0269-29 | FRESENIUS KABI | |
| Electrosurgical generator Valleylab Force FX | Valleylab | CF5L44233A | |
| Gentamicin Sulfate 40 mg / mL | Fresenius | 406365 | |
| i-Stat Blood analyzer MN 300 | Abbott | ||
| Lidocaine HCl 1% | Pfizer | 243243 | |
| Open ligating clip appliers Horizon Medium | Teleflex | 237061 | |
| PERMAHAND Silk Suture | PERMA HAND | SA 63H | |
| Pinnacle Introducer sheath | Terrumo | RSS102 | sheath length 10cm |
| Prolene 3-0 | ETHICON | 8684H | |
| Titanium Clips Medium | Teleflex | 2200 | |
| Umbilical tape | Ethicon | EFA 1165 | |
| VICRYL 2 coated undyed 1X54" TP-1 | ETHICON | J 880T | |
| Vicryl 2-0 | ETHICON | J269H |
Referências
- Haddad, F., Hunt, S. A., Rosenthal, D. N., Murphy, D. J. Right ventricular function in cardiovascular disease, part I: Anatomy, physiology, aging, and functional Assessment of the right ventricle. Circulation. 117 (11), 1436-1448 (2008).
- Taramasso, M., et al. The growing clinical importance of secondary tricuspid regurgitation. Journal of the American College of Cardiology. 59 (8), 703-710 (2012).
- Mangieri, A., et al. Mechanism and implications of the tricuspid regurgitation: From the pathophysiology to the current and future therapeutic options. Circulation: Cardiovascular Interventions. 10 (7), 005043 (2017).
- Otto, C. M., et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 143 (5), 35-71 (2021).
- Vonk-Noordegraaf, A., et al. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology. Journal of the American College of Cardiology. 62, 22-33 (2013).
- Yoganathan, A., et al. Tricuspid valve diseases: Interventions on the forgotten heart valve. Journal of Cardiac Surgery. 36 (1), 219-228 (2021).
- Vachiéry, J. L., et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. Journal of the American College of Cardiology. 62, 100-108 (2013).
- Chin, K. M., Coghlan, G. Characterizing the right ventricle: Advancing our knowledge. American Journal of Cardiology. 110, 3-8 (2012).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of acute right ventricular failure with functional tricuspid regurgitation. International Journal of Cardiology. 264, 124-129 (2018).
- Borgdorff, M. A., Dickinson, M. G., Berger, R. M., Bartelds, B. Right ventricular failure due to chronic pressure load: What have we learned in animal models since the NIH working group statement. Heart Failure Review. 20 (4), 475-491 (2015).
- Andersen, A., et al. Animal models of right heart failure. Cardiovascular Diagnosis and Therapy. 10 (5), 1561-1579 (2020).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: A critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Miyagi, C., et al. Large animal models of heart failure with preserved ejection fraction. Heart Failure Review. 27 (2), 595-608 (2022).
- Sato, H., et al. Large animal model of chronic pulmonary hypertension. American Society for Artificial Internal Organs Journal. 54 (4), 396-400 (2008).
- Bogaard, H. J., et al. Chronic pulmonary artery pressure elevation is insufficient to explain right heart failure. Circulation. 120 (20), 1951-1960 (2009).
- Xie, X. J., et al. Tricuspid leaflet resection in an open beating heart for the creation of a canine tricuspid regurgitation model. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 22 (2), 149-154 (2016).
- Hoppe, H., et al. Percutaneous technique for creation of tricuspid regurgitation in an ovine model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 18, 133-136 (2007).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of functional tricuspid regurgitation in pacing induced end-stage heart failure. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 24 (6), 905-910 (2017).
- Ukita, R., et al. A large animal model for pulmonary hypertension and right ventricular failure: Left pulmonary artery ligation and progressive main pulmonary artery banding in sheep. Journal of Visualized Experiments. (173), e62694 (2021).
- Dufva, M. J., et al. Pulmonary arterial banding in mice may be a suitable model for studies on ventricular mechanics in pediatric pulmonary arterial hypertension. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 23 (1), 66 (2021).
- Verbelen, T., et al. Mechanical support of the pressure overloaded right ventricle: An acute feasibility study comparing low and high flow support. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (4), 615-624 (2015).
