सुजुकी क्रॉस-कपलिंग और अल्केन बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रियाओं के माध्यम से एक बोरिलेटेड इबुप्रोफेन व्युत्पन्न का संश्लेषण
Summary
वर्तमान प्रोटोकॉल एक विस्तृत बेंचटॉप उत्प्रेरक विधि का वर्णन करता है जो इबुप्रोफेन का एक अद्वितीय बोरिलेटेड व्युत्पन्न उत्पन्न करता है।
Abstract
गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी) दर्द और सूजन के प्रबंधन और इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली सबसे आम दवाओं में से हैं। 2016 में, बोरॉन कार्यात्मक एनएसएआईडी (बोरा-एनएसएआईडी) के एक नए वर्ग को कार्बन डाइऑक्साइड (सीओ2 गुब्बारा) और कमरे के तापमान पर एक डिबोरोन रिडक्टेंट का उपयोग करके विनाइल एरेन्स के कॉपर-उत्प्रेरित रिजियोसेलेक्टिव बोराकार्बोक्सिलेशन के माध्यम से हल्की परिस्थितियों में संश्लेषित किया गया था। यह मूल विधि मुख्य रूप से एक दस्ताने बॉक्स में या कठोर वायु-मुक्त और नमी मुक्त स्थितियों के तहत वैक्यूम गैस मैनिफोल्ड (श्लेंक लाइन) के साथ की गई थी, जिसके कारण अक्सर ट्रेस अशुद्धियों के कारण अपरिवर्तनीय प्रतिक्रिया परिणाम होते थे। वर्तमान प्रोटोकॉल एक प्रतिनिधि बोरा-एनएसएआईडी, बोरा-इबुप्रोफेन को संश्लेषित करने के लिए एक सरल और अधिक सुविधाजनक बेंचटॉप विधि का वर्णन करता है। 1-ब्रोमो-4-आईसोबुटिलबेंजीन और विनाइलबोरोनिक एसिड पिनाकोल एस्टर के बीच सुजुकी-मियाउरा क्रॉस-युग्मन प्रतिक्रिया 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन का उत्पादन करती है। स्टाइरीन को बाद में बोरा-इबुप्रोफेन, एक α-एरिल-β-बोराइल-प्रोपियोनिक एसिड प्रदान करने के लिए वैकल्पिक रूप से बोराकार्बोक्सिलेटेड रिजियोसेलेटेड किया जाता है, जिसमें बहु-ग्राम पैमाने पर अच्छी उपज होती है। यह प्रक्रिया सिंथेटिक प्रयोगशालाओं में तांबा-उत्प्रेरित बोराकार्बोक्सिलेशन के व्यापक उपयोग की अनुमति देती है, जिससे बोरा-एनएसएआईडी और अन्य अद्वितीय बोरॉन-कार्यात्मक दवा जैसे अणुओं पर आगे के शोध को सक्षम किया जा सकता है।
Introduction
ऑर्गेनोबोरोन यौगिकों को 50 से अधिक वर्षों के लिए रासायनिक संश्लेषण में रणनीतिक रूप से नियोजित किया गया है 1,2,3,4,5,6। हाइड्रोबोरेशन-ऑक्सीकरण 7,8,9,10, हैलोजनेशन 11,12, एमिनेशन13,14, और सुजुकी-मियाउरा क्रॉस-कपलिंग15,16,17 जैसी प्रतिक्रियाओं ने रसायन विज्ञान और संबंधित विषयों में महत्वपूर्ण बहुआयामी नवाचारों को जन्म दिया है। उदाहरण के लिए, सुजुकी-मियाउरा प्रतिक्रियाएं, दवा दवा उम्मीदवारों की खोज में सभी कार्बन-कार्बन बॉन्ड बनाने वाली प्रतिक्रियाओं का 40%हिस्सा हैं। सुजुकी-मियाउरा क्रॉस-युग्मन प्रतिक्रिया हैलोजेनेटेड एरेन अग्रदूत19 से एक चरण में विनाइल एरेनेस का उत्पादन करती है। यह हरियाली उत्प्रेरक रणनीति एल्डिहाइड से पारंपरिक विटिग सिंथेसिस के सापेक्ष मूल्यवान है जिसमें खराब परमाणु अर्थव्यवस्था है और एक स्टोइकोमेट्रिक ट्राइफेनिलफॉस्फीन ऑक्साइड उपोत्पाद का उत्पादन करते हैं।
यह भविष्यवाणी की गई थी कि विनाइल एरेन्स का एक रिजियोसेलेक्टिव हेटेरो (तत्व) कार्बोक्सिलेशन संश्लेषण में सीधे सीओ2 का उपयोग करके नोवेल हेटेरो (तत्व) युक्त गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं (एनएसएआईडी) तक सीधी पहुंच की अनुमति देगा। हालांकि, हेटेरो (तत्व) कार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रियाएं अत्यधिक दुर्लभ थीं और 2016 20,21,22 से पहले एल्केनिल और एलेनिल सब्सट्रेट्स तक सीमित थीं। विनाइल एरेनेस के लिए बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रिया का विस्तार बोरॉन-कार्यात्मक एनएसएआईडी प्रदान करेगा, और बोरॉन-आधारित दवा उम्मीदवार (चित्रा 1) लोकप्रियता प्राप्त कर रहे हैं, जैसा कि एफडीए द्वारा हाल ही में कीमोथेरेपी बोर्टेज़ोमिब, एंटिफंगल तवाबोरोल और विरोधी भड़काऊ क्रिसाबोरोल को मंजूरी देने के फैसलों से संकेत मिलता है। बोरान की लुईस अम्लता एक दवा डिजाइन के दृष्टिकोण से दिलचस्प है, क्योंकि लुईस बेस, जैसे कि डायोल, कार्बोहाइड्रेट पर हाइड्रॉक्सिल समूह, या आरएनए और डीएनए में नाइट्रोजन बेस को आसानी से बांधने की क्षमता है, क्योंकि ये लुईस बेस शारीरिक और रोग प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिकानिभाते हैं।
बोराकार्बोक्सिलेशन के लिए यह उत्प्रेरक दृष्टिकोण क्यू-बोरिल मध्यवर्ती द्वारा एल्केन के बोरीक्यूप्रेशन पर निर्भर करता है, इसके बाद परिणामस्वरूप क्यू-एल्काइल मध्यवर्ती में सीओ2 सम्मिलन होता है। लैटार एट अल ने (एनएचसी) क्यू-बोराइल24 के उपयोग के माध्यम से स्टाइरीन डेरिवेटिव के बोरीलीकरण की सूचना दी, और क्यू-एल्काइल प्रजातियों के कार्बोक्सिलेशन काभी प्रदर्शन किया गया है। 2016 में, पॉप लैब ने एक (एनएचसी) क्यू-बोराइल उत्प्रेरक और गैसीय सीओ2 26 के केवल 1 एटीएम का उपयोग करके विनाइल एरेन के हल्के डिफंक्शनलाइजेशन को प्राप्त करने के लिए एक नया सिंथेटिक दृष्टिकोण विकसित किया। इस विधि का उपयोग करके, α-एरिल प्रोपियोनिक एसिड फार्माकोफोर को एक ही चरण में एक्सेस किया जाता है, और बोरान-संशोधित एनएसएआईडी का एक नया अस्पष्टीकृत वर्ग उत्कृष्ट उपज के साथ तैयार किया जा सकता है। 2019 में, उत्प्रेरक एडिटिव्स ने उत्प्रेरक दक्षता में सुधार किया और सब्सट्रेट दायरे को व्यापक बनाया, जिसमें अतिरिक्त दो उपन्यास बोराइलेटेड एनएसएआईडी27 (चित्रा 1) की तैयारी शामिल थी।
अल्केन्स की पिछली बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रियाओं को केवल एक पृथक एन-हेट्रोसाइक्लिक-कार्बेन-लिगेटेड कॉपर (आई) प्रीकैटेलिस्ट (एनएचसी-क्यू) के उपयोग के साथ कठोर वायु-मुक्त और नमी मुक्त परिस्थितियों में प्राप्त किया जा सकता है; एनएचसी = 1,3-बीआईएस (साइक्लोहेक्सिल) -1,3-डायहाइड्रो-2 एच-इमिडाज़ोल-2-यलिडेन, आईसीवाई)। एक बेंचटॉप विधि जिसमें बोरिलेटेड इबुप्रोफेन को सरल अभिकर्मकों का उपयोग करके संश्लेषित किया जा सकता है, सिंथेटिक समुदाय के लिए अधिक वांछनीय होगा, जिससे हमें प्रतिक्रिया स्थितियों को विकसित करने के लिए प्रेरित किया जाएगा जो विनाइल एरेनेस, विशेष रूप से 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन के बोराकार्बोक्सिलेशन की अनुमति देते हैं, एनएचसी-क्यू प्रीकैटेलिस्ट की सीटू पीढ़ी से और ग्लवबॉक्स की आवश्यकता के बिना आगे बढ़ने की अनुमति देते हैं। हाल ही में, इमिडाज़ोलियम लवण और कॉपर (आई) -क्लोराइड का उपयोग करके एक सक्रिय एनएचसी-लिगेटेड कॉपर (आई) उत्प्रेरक28 उत्पन्न करने के लिए एक बोराकार्बोक्सिलेशन प्रोटोकॉल की सूचना दी गई थी। इस विधि का उपयोग करते हुए, α-मिथाइल स्टाइरीन को वांछित उत्पाद की 71% पृथक उपज देने के लिए बोराकार्बोक्सिलेटेड किया गया था, हालांकि एक दस्तानेबॉक्स के उपयोग के साथ। इस परिणाम से प्रेरित होकर, नाइट्रोजन से भरे ग्लवबॉक्स का उपयोग किए बिना बोराकारबॉक्सिलेट टर्ट-ब्यूटाइलस्टाइनिन के लिए एक संशोधित प्रक्रिया तैयार की गई थी। वांछित बोराकार्बोक्सिलेटेड टर्ट-ब्यूटाइलस्टाइनिन उत्पाद का उत्पादन 1.5 ग्राम पैमाने पर 90% उपज के साथ किया गया था। संतुष्टिदायक रूप से, इस विधि को मध्यम उपज के साथ बोरा-इबुप्रोफेन एनएसएआईडी व्युत्पन्न का उत्पादन करने के लिए 4-आइसोबुटिलस्टाइनिन पर लागू किया जा सकता है। α-एरिल प्रोपियोनिक एसिड फार्माकोफोर एनएसएआईडी के बीच मुख्य आकृति है; इसलिए, सिंथेटिक रणनीतियां जो इस आकृति तक सीधी पहुंच की अनुमति देती हैं, अत्यधिक वांछनीय रासायनिक परिवर्तन हैं। यहां, एक ग्लवबॉक्स की आवश्यकता के बिना, दो चरणों में मध्यम उपज के साथ एक प्रचुर मात्रा में, सस्ती 1-ब्रोमो-4-आइसोब्यूटिलबेंजीन प्रारंभिक सामग्री (~ $ 2.50/1 ग्राम) से एक अद्वितीय बोरा-इबुप्रोफेन एनएसएआईडी व्युत्पन्न तक पहुंचने के लिए एक सिंथेटिक मार्ग प्रस्तुत किया गया है।
Protocol
Representative Results
Discussion
4-आइसोबुटिलस्टाइनिन (1) को सस्ती, व्यावसायिक रूप से उपलब्ध 1-ब्रोमो-4-आइसोब्यूटिलबेंजीन और विनाइलबोरोनिक एसिड पिनाकोल एस्टर से सुजुकी क्रॉस-युग्मन प्रतिक्रिया के माध्यम से कुशलतापूर्वक प्राप्त कि?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
हम नेशनल साइंस फाउंडेशन करियर और एमआरआई प्रोग्राम (सीएचई -1752986 और सीएचई -1228336), वेस्ट वर्जीनिया यूनिवर्सिटी ऑनर्स एक्सेल थीसिस प्रोग्राम (एएसएस और एसीआर), वेस्ट वर्जीनिया यूनिवर्सिटी रिसर्च अपरेंटिसशिप (आरएपी) और समर अंडरग्रेजुएट रिसर्च एक्सपीरियंस (श्योर) प्रोग्राम (एसीआर), और ब्रोडी परिवार (डॉन और लिंडा ब्रॉडी रिसोर्स फंड फॉर इनोवेशन) को इस शोध के उदार समर्थन के लिए धन्यवाद देना चाहते हैं।
Materials
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane – high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether – high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran – high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
Referências
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