鈴木クロスカップリング反応とアルケンボラカルボキシル化反応によるホウ素化イブプロフェン誘導体の合成
Summary
本プロトコルは、イブプロフェンのユニークなホウ素化誘導体を生じる詳細なベンチトップ触媒法を記載する。
Abstract
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、痛みや炎症の管理と治療に使用される最も一般的な薬の1つです。2016年には、二酸化炭素(CO2バルーン)と室温でのジホウ素還元剤を用いたビニルアレーンの銅触媒による位置選択的ボラカルボキシル化により、温和な条件下で新しいクラスのホウ素官能化NSAID(bora-NSAID)が合成されました。この独自の方法は、主にグローブボックスまたは真空ガスマニホールド(シュレンクライン)を使用して、厳格な空気フリーおよび無湿条件下で実行され、微量不純物のために再現性のない反応結果をもたらすことがよくありました。本プロトコルは、代表的なボラ−NSAID、ボラ−イブプロフェンを合成するためのより簡単でより便利なベンチトップ方法を記載する。1-ブロモ-4-iソブチルベンゼンとビニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木-宮浦クロスカップリング反応により、4-イソブチルスチレンが生成する。続いてスチレンを位置選択的にボラカルボキシル化して、α-アリール-β-ボリル-プロピオン酸であるボラ-イブプロフェンをマルチグラムスケールで良好な収率で提供します。この手順により、合成実験室での銅触媒ボラカルボキシル化のより広範な利用が可能になり、ボラ-NSAIDおよびその他のユニークなホウ素機能化薬物様分子のさらなる研究が可能になります。
Introduction
有機ホウ素化合物は、50年以上にわたって化学合成に戦略的に使用されてきました1、2、3、4、5、6。ヒドロホウ素化-酸化7,8,9,10、ハロゲン化11,12、アミノ化13,14、鈴木-宮浦クロスカップリング15,16,17などの反応は、化学および関連分野において重要な学際的な革新をもたらしました。例えば、鈴木-宮浦反応は、医薬品候補の追求におけるすべての炭素-炭素結合形成反応の40%を占める18。鈴木・宮浦クロスカップリング反応により、ハロゲン化アレーン前駆体19からビニルアレーンが一段階で生成する。このより環境に優しい触媒戦略は、原子経済性が低く、化学量論的なトリフェニルホスフィンオキシド副生成物を生成するアルデヒドからの従来のWittig合成と比較して価値があります。
ビニルアレーンの位置選択的ヘテロ(元素)カルボキシル化により、合成にCO2を直接利用して、新規ヘテロ(元素)含有非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)への直接アクセスが可能になると予測されました。しかし、ヘテロ(元素)カルボキシル化反応は非常にまれであり、2016年以前のアルキニルおよびアレニル基質に限定されていました20,21,22。ボラカルボキシル化反応のビニルアレーンへの拡張は、ホウ素官能化NSAIDを提供し、化学療法剤ボルテゾミブ、抗真菌タバボロール、および抗炎症クリサボロールを承認するというFDAによる最近の決定によって示されるように、ホウ素ベースの医薬品候補(図1)が人気を集めています。ホウ素のルイス酸性度は、これらのルイス塩基が生理学的および病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすため、ジオール、炭水化物上のヒドロキシル基、またはRNAおよびDNA中の窒素塩基などのルイス塩基を容易に結合する能力のために、薬物設計の観点から興味深い23。
ボラカルボキシル化へのこの触媒的アプローチは、Cu−ボリル中間体によるアルケンのボリル銅化と、それに続く得られたCu−アルキル中間体へのCO2 挿入に依存する。Laitarらは、(NHC)Cu-ボリルの使用によるスチレン誘導体のボリル化を報告し24、Cu-アルキル種のカルボキシル化も実証されています25。2016年、Poppラボは、(NHC)Cu-ボリル触媒とわずか1気圧のガス状CO226を使用して、ビニルアレーンの穏やかな二官能化を達成するための新しい合成アプローチを開発しました。この方法を使用すると、α-アリールプロピオン酸ファルマコフォアに1つのステップでアクセスでき、新規未踏クラスのホウ素修飾NSAIDを優れた収率で調製できます。2019年、触媒添加剤は触媒効率を改善し、追加の2つの新規ホウ素化NSAIDs27 の調製を含む基質範囲を拡大しました(図1)。
以前のアルケンのボラカルボキシル化反応は、単離されたN-複素環-カルベン配位銅(I)前触媒(NHC-Cu;NHC = 1,3-ビス(シクロヘキシル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン、ICy)。ホウ素化イブプロフェンを簡便な試薬で合成できるベンチトップ法が合成コミュニティにとってより望ましいため、NHC-Cu前触媒の in situ 生成からグローブボックスを必要とせずに、ビニルアレーン、特に4-イソブチルスチレンのボラカルボキシル化を進行させる反応条件の開発を促します。最近、イミダゾリウム塩と塩化銅(I)-を用いて活性NHCライゲーション銅(I)触媒を その場 で生成するボラカルボキシル化プロトコルが報告されました28。この方法を使用して、α−メチルスチレンをボラカルボキシル化して、グローブボックスの使用にもかかわらず、所望の生成物の71%の単離収率を得た。この結果に触発されて、窒素充填グローブボックスを使用せずにtert-ブチルスチレンをボラカルボン酸にする修正手順が考案されました。所望のボラカルボキシル化tert-ブチルスチレン生成物を1.5gスケールで90%の収率で製造した。喜ばしいことに、この方法は4-イソブチルスチレンに適用して、適度な収率で ボラ-イブプロフェンNSAID誘導体を製造することができました。α-アリールプロピオン酸ファルマコフォアは、NSAIDの中核的なモチーフです。したがって、このモチーフへの直接アクセスを可能にする合成戦略は、非常に望ましい化学変換である。本明細書では、豊富で安価な1-ブロモ-4-イソブチルベンゼン出発物質(~$2.50/1 g)からユニークな ボラ-イブプロフェンNSAID誘導体にアクセスするための合成経路を、グローブボックスを必要とせずに、2段階で適度な収率で提示する。
Protocol
Representative Results
Discussion
この4-イソブチルスチレン(1)は、安価な市販の1-ブロモ-4-イソブチルベンゼンとビニルボロン酸ピナコールエステルから鈴木クロスカップリング反応 を経て 効率的に得られた。Wittigアプローチと比較して、この反応は、より環境に優しい方法で、そしてより良い原子経済性で所望のスチレンを製造することを可能にする。TLC による 反応モニタリングは、反応が完全…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
全米科学財団のCAREERおよびMRIプログラム(CHE-1752986およびCHE-1228336)、West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program(ASS & ACR)、West Virginia University Research Apprenticeship(RAP)およびSummer Undergraduate Research Experience (SURE)プログラム(ACR)、およびBrodieファミリー(Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation)、この研究への寛大な支援に感謝します。
Materials
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane – high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether – high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran – high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
Referências
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