Suzuki Cross-Coupling 및 Alkene Boracarboxylation 반응을 통한 Borylated Ibuprofen 유도체의 합성
Summary
본 프로토콜은 이부프로펜의 독특한 보릴화 유도체를 생성하는 상세한 벤치탑 촉매 방법을 설명합니다.
Abstract
비스테로이드성 항염증제(NSAID)는 통증과 염증을 관리하고 치료하는 데 사용되는 가장 일반적인 약물 중 하나입니다. 2016 년에 새로운 종류의 붕소 기능화 된 NSAIDs (bora-NSAIDs)는 이산화탄소 (CO2 풍선)와 실온에서 디 보론 환원제를 사용하여 비닐 아렌의 구리 촉매 위치 선택적 보라 카르 복 실화를 통해 온화한 조건에서 합성되었습니다. 이 독창적인 방법은 주로 글로브박스 또는 진공 가스 매니폴드(Schlenk 라인)를 사용하여 엄격한 공기 및 습기가 없는 조건에서 수행되었으며, 이는 종종 미량의 불순물로 인해 재현할 수 없는 반응 결과를 초래했습니다. 본 프로토콜은 대표적인 보라-NSAID, 보라-이부프로펜을 합성하기 위한 보다 간단하고 편리한 벤치탑 방법을 기술한다. 1-브로모-4-i소부틸벤젠과 비닐보론산 피나콜 에스테르 사이의 스즈키-미야우라 교차 결합 반응은 4-이소부틸스티렌을 생성합니다. 스티렌은 이후 보라카르복실화되어 α-아릴-β-보릴-프로피온산인 보라-이부프로펜을 멀티그램 규모로 우수한 수율로 제공합니다. 이 절차를 통해 합성 실험실에서 구리 촉매 보라카르복실화의 광범위한 활용이 가능하여 보라-NSAID 및 기타 고유한 붕소 기능화 약물 유사 분자에 대한 추가 연구가 가능합니다.
Introduction
유기 보론 화합물은 50 년 이상 화학 합성에 전략적으로 사용되어 왔습니다 1,2,3,4,5,6. 하이드로보레이션-산화 7,8,9,10, 할로겐화 11,12, 아민화 13,14 및 스즈키-미야우라 교차 커플링15,16,17과 같은 반응은 화학 및 관련 분야에서 상당한 다학문적 혁신을 가져왔습니다. 예를 들어, 스즈키-미야우라 반응은 제약 약물 후보18을 추구하는 모든 탄소-탄소 결합 형성 반응의 40%를 차지한다. 스즈키-미야우라 교차 커플링 반응은 할로겐화 아렌 전구체19로부터 한 단계로 비닐 아렌을 생성한다. 이 친환경 촉매 전략은 원자 경제성이 좋지 않고 화학량론적 트리페닐포스핀 산화물 부산물을 생성하는 알데히드의 전통적인 Wittig 합성에 비해 가치가 있습니다.
비닐 아렌의 위치 선택적 헤테로(요소) 카르복실화는 합성에 CO2를 직접 활용하여 새로운 헤테로(요소) 함유 비스테로이드성 항염증제(NSAID)에 직접 접근할 수 있을 것으로 예측되었습니다. 그러나 헤테로(원소)카르복실화 반응은 매우 드물었고 2016년 이전에는 알키닐 및 알레닐 기질로 제한되었습니다20,21,22. 비닐 아렌에 대한 보라카르복실화 반응의 확장은 붕소 기능화된 NSAID를 제공할 것이며, 화학 요법 보르테조밉, 항진균 타바보롤 및 항염증 크리사보롤을 승인하기로 한 FDA의 최근 결정에서 알 수 있듯이 붕소 기반 제약 후보(그림 1)가 인기를 얻고 있습니다. 붕소의 루이스 산도는 디올, 탄수화물의 하이드록실기 또는 RNA 및 DNA의 질소 염기와 같은 루이스 염기에 쉽게 결합할 수 있는 능력으로 인해 약물 설계 관점에서 흥미롭습니다.
보라카르복실화에 대한 이러한 촉매적 접근은 Cu-보릴 중간체에 의한 알켄의 보릴컵화에 의존하고, 이어서 생성된 Cu-알킬 중간체로의CO2 삽입에 의존합니다. Laitar et al. (NHC)Cu-boryl24의 사용을 통한 스티렌 유도체의 보릴컵화(borylcupration)를 보고했으며, Cu-알킬 종의 카르복실화(carboxylation)도 입증되었다25. 2016 년 Popp 연구소는 (NHC) Cu- 보릴 촉매와 단 1 기압의 기체 CO226을 사용하여 비닐 아렌의 온화한 기능 분해를 달성하기위한 새로운 합성 접근법을 개발했습니다. 이 방법을 사용하면 α-아릴 프로피온산 약전단을 단일 단계로 액세스할 수 있으며 새로운 미개척 부류의 붕소 변형 NSAID를 우수한 수율로 제조할 수 있습니다. 2019년에 촉매 첨가제는 촉매 효율을 개선하고 추가로 두 개의 새로운 붕화 NSAIDs27 의 제조를 포함하여 기질 범위를 넓혔습니다(그림 1).
알켄의 이전 보라카르복실화 반응은 분리된 N-헤테로사이클릭-카르벤-결찰 구리(I) 전촉매(NHC-Cu; NHC = 1,3-비스(시클로헥실)-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴, ICy). 보릴화 이부프로펜이 간단한 시약을 사용하여 합성될 수 있는 벤치탑 방법은 합성 커뮤니티에 더 바람직할 것이며, 이는 비닐 아렌, 특히 4-이소부틸스티렌의 보라카르복실화를 허용하는 반응 조건을 개발하도록 촉구하며, 글로브박스가 필요 없이 NHC-Cu 예비촉매의 현장 생성에서 진행됩니다. 최근에, 이미다졸륨 염 및 구리(I)-염화를 사용하여 활성 NHC-결찰 구리(I) 촉매28을 현장에서 생성하는 보라카르복실화 프로토콜이 보고되었습니다. 이 방법을 사용하여 α-메틸 스티렌을 보라카르복실화하여 글로브박스를 사용했음에도 불구하고 원하는 제품의 71% 분리 수율을 얻었습니다. 이 결과에서 영감을 받아 질소로 채워진 글로브 박스를 사용하지 않고 boracarboxylate tert-butylstyrene에 대한 수정 된 절차가 고안되었습니다. 원하는 보라카르복실화 tert-부틸스티렌 생성물을 1.5g 규모에서 90% 수율로 생산하였다. 다행스럽게도 이 방법을 4-이소부틸스티렌에 적용하여 적당한 수율의 보라-이부프로펜 NSAID 유도체를 생산할 수 있습니다. α-아릴 프로피온산 약전단은 NSAIDs의 핵심 모티프입니다. 따라서 이 모티프에 직접 접근할 수 있는 합성 전략은 매우 바람직한 화학적 변형입니다. 여기에서는 글로브박스 없이 2단계로 적당한 수율로 풍부하고 저렴한 1-브로모-4-이소부틸벤젠 출발 물질(~$2.50/1g)로부터 독특한 보라-이부프로펜 NSAID 유도체에 접근할 수 있는 합성 경로가 제시됩니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
상기 4-이소부틸스티렌(1)은 저렴하고 시판되는 1-브로모-4-이소부틸벤젠 및 비닐보론산 피나콜 에스테르로부터 스즈키 교차 결합 반응을 통해 효율적으로 얻어졌다. Wittig 접근법과 비교하여, 이 반응은 보다 환경 친화적인 방식과 더 나은 원자 경제성으로 원하는 스티렌을 생산할 수 있게 해줍니다. TLC를 통한 반응 모니터링은 1-브로모-4-이소부틸벤젠 기질의 완전한 전?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 연구에 대한 아낌없는 지원에 대해 National Science Foundation CAREER 및 MRI 프로그램 (CHE-1752986 및 CHE-1228336), West Virginia University Honors EXCEL 논문 프로그램 (ASS & ACR), West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) 및 Summer Undergraduate Research Experience (SURE) 프로그램 (ACR), Brodie 가족 (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation)에 감사드립니다.
Materials
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane – high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether – high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran – high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
Referências
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
- Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
- Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
- Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
- Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
- Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
- Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
- Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
- Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
- Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
- Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
- Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
- Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
- Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
- Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
- Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
- Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
- Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
- Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
- Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
- Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
- Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
- Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
- Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
- Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
- Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
- Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
- Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
- Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
- JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
- Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
- Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
- Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
- Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
- Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
- Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).
